O transdutor de sinais e activador da transcrición 2 é unha proteína que nos humanos está codificada no xene STAT2 do cromosoma 12. É membro da familia da proteína STAT. Esta proteína é esencial para a resposta biolóxica dos interferóns (IFNs) de tipo I. Funciona como factor de transcrición augas abaixo da vía dos interferóns de tipo I. A identidade de secuencia de STAT2 entre o rato e o humano é de só o 68 %.
Función A proteína codificada por este xene é un membro da familia da proteína STAT. En resposta a citocinas e factores de crecemento, os membros da familia STAT son fosforilados por quinases asociadas ao receptor, e despois forman homo- ou heterodímeros que se trasladan ao núcleo celular onde actúan como activadores da tanscrición. En resposta ao IFN, esta proteína forma un complexo con STAT1 e IRF9 e forma ISGF-3, no cal esta proteína actúa como un transactivador, pero carece da capacidade de unirse ao ADN directamente. A proteína actúa como mediadora na actividade antiviral innata. As mutacións neste xene teñen como resultado a inmunodeficiencia 44. ISGF-3 realiza a activación de xenes por medio do elemento de resposta estimulado polo IFN (ISRE). Entre os xenes controlados polo ISRE están Ly-6C, o da quinase do ARN bicatenario (PKR), o da 2´ a 5´ oligoadenilato sintase (OAS), MX e potencialmente o MHC de clase I. O adaptador de transcrición P300/CBP (EP300/CREBBP) interacciona especificamente con esta proteína, que se pensa está implicada no proceso do bloqueo da resposta do IFN-α por adenovirus.
Os ratos knockout para STAT2 non responden ao IFN de tipo I e son extremadamente vulnerables á infección viral. Indican a perda do bucle autócrino de IFN de tipo I e varios defectos en respostas de macrófagos e células T. As células Stat2-/- mostran diferenzas na resposta biolóxica ao IFN-α.
Interaccións STAT2 interacciona con:
Proteína que se une a CREB, IFNAR1 IFNAR2, IRF9, MED14, SMARCA4 e STAT1.
Deficiencia de STAT2 Rato knockout En ratos con dobre knockout para STAT2, obsérvase un incremento da proliferación de macrófagos que coexpresan M1, M2 e M1/M2 durante superinfeccións de gripe-bacterias. A eliminación de bacterias estaba tamén impedida pola neutralización de IFN-γ (M1) e da arxinase-1 (M2), o que suxire que os macrófagos pulmonares que expresan un fenotipo mixto M1/M2 promoven o control bacteriano durante a superinfección de gripe-bacterias. Por tanto, a sinalización de STAT2 está asociada coa supresión da activación de macrófagos e o control bacteriano durante a superinfección de gripe-bacterias. Estes ratos non demostran ningún defecto de desenvolvemento. O knockout para STAT2 e o dobre knockout para STAT no modelo da estomatite vesicular do virus Indiana (VSV) produce polo menos 10 veces máis unidades formadoras de placas de virus que o tipo salvaxe (WT). O pretratamento con IFN-α daba protección en células de tipo salvaxe e nas STAT2± pero non nas células con dobre knockout para STAT2. O pretratamento con IFN-γ non proporcionaba ningunha resposta antiviral durante a infección de VSV. Este descubrimento pode explicarse polo nivel reducido de STAT1 en células de ratos knockout para STAT2. Ademais, os ratos con dobre knockout para STAT2 son máis sensibles que os ratos control ao citomegalovirus do rato (MCMV), ao virus da síndrome de trombocitopenia de febre grave, ao virus da gripe, ao virus do dengue (DNV) e ao virus Zika, o cal suxire que STAT2 xoga un papel crítico na supresión da replicación vírica en ratos.
Deficiencia de STAT2 autosómica recesiva (AR) humana A deficiencia AR STAT2 foi observada por primeira vez en irmáns. Despois dunha inmunización de rutina coa vacina sarampelo-papeiras-rubéola, un dos irmáns desenvolveu sarampelo da cepa da vacina diseminado (MMR) pero recuperouse e o segundo irmán morreu na infancia por unha infección viral debido a un trastorno de inmunodeficiencia primario. Posteriormente, os resultados mostraron que os irmáns eran homocigotos para a ausencia de expresión do xene STAT2. Os pacientes con deficiencia AR STAT2 presentaban mutacións que tiñan substitucións en importantes sitios de splicing que orixinaban un splicing defectuoso e codóns de stop prematuros que causaban a perda de expresión dun xene estimulado por interferón. O fenotipo clínico típico é unha infección diseminada despois da inmunización coa vacina vírica tripla (sarampelo-papeiras-rubéola) atenuada viva. Algúns pacientes tiveron tamén graves enfermidades na infancia como a infección por virus respiratorio sincicial (RSV), norovirus, coxsackievirus, adenovirus ou enterovirus. Un dos pacientes tivo unha enfermidade do sistema nervioso central despois da primeira infección polo virus Epstein-Barr (EBV). A supresión do EBV atrasouse no sangue periférico e no líquido cefalorraquídeo, xa que a sinalización por interferón de tipo I xoga un importante papel na resposta inmune inicial contra o EBV. Durante os seguintes tres anos, os tests de PCR mostraron a presenza persistente de EBV no sangue e líquido cefalorraquídeo a pesar das IgG anti-EBV. As infeccións por citomegalovirus (CMV) e virus varicela-zóster (VZV) foron graves tamén nalgúns pacientes. A infección vírica foi tratada cunha dose alta de inmunoglobulina intravenosa (IVIG), despois do cal os pacientes recuperáronse e desaparecéulles a febre en 24 horas. A inmunoglobulina intravenosa ten un efecto antiinflamatorio e suxire que a inmunización pasiva podía axudar a controlar as infeccións virais en curso. Por tanto, a terapia con Ig mensual podía ser beneficiosa en pacientes con deficiencia de STAT2 durante a infancia, ata que o seu sistema nervioso adaptativo estivese suficientemente desenvolvido. Desde os 5 anos de idade, a fecuencia e gravidade de infeccións virais diminuíu e aos 10 anos de idade os pacientes na súa maioría xa non tiñan que recibir medicación. En xeral, os pacientes con deficiencia de STAT2 teñen unha saúde relativamente boa sen defectos específicos na súa inmunidade adaptativa ou anormalidades no desenvolvemento. Estes descubrimentos mostran que a sinalización por IFN de tipo I a través de ISGF3 non é esencial para a defensa do hóspede contra a maioría dos patóxenos virais comúns na infancia. Malia a resposta de IFN innata moi defectuosa e a evidente susceptibilidade a algunhas infeccións virais, os individuos deficientes para STAT2 poden ter unha vida con relativamente boa saúde.
Tamén se informou dunha mutación con cambio de sentido homocigota de STAT2 (R148W/Q) que ten como resultado a ganancia de función de STAT2 que subxacía na autoinflamación de comezo temperán mortal en tres pacientes estudados. Esta mutación leva a unha resposta de IFN de tipo I persistente debido a unión defectuosa de STAT2 mutado á peptidase específica de ubiquitina 1 (USP18), que é esencial no bucle de retroalimentación negativo no que USP18 obstaculiza estericamente a unión de JAK1 con IFNAR1. Por tanto, a deficiencia AR STAT2 completa xeralmente causa unha infección pola vacina atenuada viva (LAV) diseminada e infeccións virais naturais recorrentes. A penetrancia non é completa para varias infeccións virais e para a enfermidade da vacina do sarampelo viva complicada. Estas observacións suxiren que o fenotipo da deficiencia AR STAT2 podía variar desde asintomática (o adulto san) a mortal (morte de nenos por unha devastadora doenza viral). O fenotipo é menos grave que a deficiencia AR STAT1 completa humana, pero máis grave que as deficiencias IFNAR1 e IFNAR2. O fenotipo humano é menos grave que o de ratos.
Notas
Véxase tamén Bibliografía
Ligazóns externas
Categoría:Expresión xénica Categoría:Sistema inmunitario Categoría:Proteínas Categoría:Factores de transcrición Categoría:Transdución de sinais