Il metabolismo del ferro umano è l'insieme delle reazioni chimiche che mantengono l'omeostasi umana del ferro a livello sistemico e cellulare. Il ferro è sia necessario per il corpo che potenzialmente tossico, e il controllo dei livelli di ferro nel corpo è una parte di importanza critica di molti aspetti della salute e delle malattie umane. I medici sono particolarmente interessati al metabolismo del ferro principalmente per le condizioni di difetto (anemia sideropenica ) o eccesso ( emocromatosi ereditaria e emocromatosi secondaria ).

Funzioni del ferro nell'organismo umano

Il ferro è un bioelemento essenziale per la maggior parte delle forme di vita, dai batteri ai mammiferi. La sua importanza risiede nella sua capacità di mediare il trasferimento di elettroni. Nello stato ferroso, il ferro agisce come un donatore di elettroni, mentre nello stato ferrico agisce come un accettore. Pertanto, il ferro svolge un ruolo fondamentale nella catalisi delle reazioni enzimatiche che implicano il trasferimento di elettroni (riduzione e ossidazione, redox). Le proteine possono contenere ferro come parte di diversi cofattori, come i gruppi ferro-zolfo (Fe-S) ed i gruppi eme, che sono entrambi assemblati nei mitocondri.

Respirazione cellulare Le cellule umane richiedono ferro per ottenere energia come ATP da un processo a più fasi noto come respirazione cellulare, più specificamente dalla fosforilazione ossidativa delle creste mitocondriali. Il ferro è presente nei gruppi ferro-zolfo ed eme delle proteine della catena di trasporto degli elettroni che generano un gradiente protonico che consente all'ATP sintasi di sintetizzare l'ATP (chemiosmosi).

I gruppi di eme sono parte dell'emoglobina, una proteina presente nei globuli rossi che serve a trasportare l'ossigeno dai polmoni ai tessuti. I gruppi di eme sono anche presenti nella mioglobina per immagazzinare e diffondere ossigeno nelle cellule muscolari.

Trasporto dell'ossigeno Il corpo umano ha bisogno di ferro per il trasporto di ossigeno. L'ossigeno (O2) è richiesto per il funzionamento e la sopravvivenza di quasi tutti i tipi di cellule. L'ossigeno viene trasportato dai polmoni al resto del corpo legato al gruppo eme dell'emoglobina negli eritrociti. Nelle cellule muscolari, il ferro lega la mioglobina, che regola il suo rilascio.

Tossicità Il ferro è anche potenzialmente tossico. La sua capacità di donare e accettare elettroni significa che può catalizzare la conversione del perossido di idrogeno in radicali liberi. I radicali liberi possono causare danni a un'ampia varietà di strutture cellulari e infine uccidere la cellula.

Il ferro legato a proteine o cofattori come l'eme è sicuro. Inoltre, non ci sono virtualmente ioni di ferro veramente liberi nella cellula, poiché formano prontamente complessi con molecole organiche. Tuttavia, parte del ferro intracellulare è legato a complessi a bassa affinità e viene definito ferro labile o ferro "libero". Il ferro in tali complessi può causare danni come descritto sopra.

Per prevenire questo tipo di danno, tutte le forme di vita che usano il ferro legano gli atomi di ferro alle proteine. Questo legame consente alle cellule di trarre beneficio dal ferro e allo stesso tempo limitare la sua capacità di fare del male. Le concentrazioni di ferro labili intracellulari tipiche nei batteri sono 10-20 μM, sebbene possano essere 10 volte più alti nell'ambiente anaerobico, dove i radicali liberi e le specie reattive dell'ossigeno sono più scarsi. Nelle cellule di mammifero, le concentrazioni di ferro labili intracellulari sono in genere inferiori a 1 μM, meno del 5% del ferro totale cellulare.

Protezione dai batteri

In risposta a un'infezione batterica sistemica, il sistema immunitario avvia un processo noto come ritenuta di ferro. Se i batteri sopravvivono, devono ottenere il ferro dal loro ambiente. I batteri che causano malattie lo fanno in molti modi, tra cui rilasciando molecole che legano il ferro chiamate siderofori e quindi riassorbendoli per recuperare il ferro, o scavando il ferro dall'emoglobina e dalla transferrina. Più è difficile lavorare per ottenere il ferro, maggiore è il prezzo metabolico che devono pagare. Ciò significa che i batteri privi di ferro si riproducono più lentamente. Quindi il nostro controllo dei livelli di ferro sembra essere una difesa importante contro la maggior parte delle infezioni batteriche; Ci sono alcune eccezioni, comunque. La TB che causa il batterio può risiedere all'interno dei macrofagi che sono un ambiente ricco di ferro e Borrelia burgdorferi utilizza manganese al posto del ferro. Le persone con una maggiore quantità di ferro, come le persone con emocromatosi, sono più suscettibili ad alcune infezioni batteriche.

Sebbene questo meccanismo sia una risposta elegante alle infezioni batteriche a breve termine, può causare problemi quando l'infiammazione si protrae più a lungo. Poiché il fegato produce epcidina in risposta a citochine infiammatorie, i livelli di epcidina possono aumentare come risultato di fonti non infiammatorie di infiammazione, come infezioni virali, cancro, malattie autoimmuni o altre malattie croniche. Quando ciò accade, il sequestro del ferro sembra essere la causa principale della sindrome da anemia della malattia cronica, in cui non è disponibile abbastanza ferro per produrre abbastanza globuli rossi contenenti emoglobina.

Depositi di ferro

Le persone più ben nutrite nei paesi industrializzati hanno da 4 a 5 grammi di ferro nel proprio corpo (~38 mg di ferro / kg di peso corporeo per le donne e ~50 mg di ferro / kg di corpo per gli uomini). Di questo, circa 2,5 è contenuto nell'emoglobina necessaria per trasportare l'ossigeno attraverso il sangue, e la maggior parte del resto (circa 2 grammi negli uomini adulti e un po' 'meno nelle donne in età fertile) è contenuta nei complessi di ferritina che sono presenti in tutte le cellule, ma più comune nel midollo osseo, nel fegato e nella milza. Le riserve di ferritina del fegato sono la principale fonte fisiologica di ferro di riserva nel corpo. Le riserve di ferro nei paesi industrializzati tendono ad essere inferiori nei bambini e nelle donne in età fertile che negli uomini e negli anziani. Le donne che devono usare le loro riserve per compensare il ferro perso durante le mestruazioni, la gravidanza o l'allattamento hanno depositi corporei non emoglobinici inferiori, che possono essere di 500 milligrammi o anche meno.

Del contenuto di ferro totale del corpo, circa 400 mg sono destinati alle proteine cellulari che usano il ferro per importanti processi cellulari come l'immagazzinamento di ossigeno (mioglobina) o l'esecuzione di reazioni redox produttrici di energia (citocromi). Una quantità relativamente piccola (3–4 mg) circola attraverso il plasma, legata alla transferrina. A causa della sua tossicità, il ferro solubile libero viene mantenuto a bassa concentrazione nel corpo.

La carenza di ferro colpisce prima il ferro di deposito nel corpo e l'esaurimento di questi depositi è considerato relativamente non sintomatico, sebbene alcuni sintomi vaghi e non specifici siano stati associati ad esso. Poiché il ferro è principalmente richiesto per l'emoglobina, l'anemia da carenza di ferro è la principale manifestazione clinica della carenza di ferro. Le persone con carenza di ferro soffriranno o muoiono per danni agli organi ben prima che le cellule finiscano il ferro necessario per i processi intracellulari come il trasporto di elettroni.

I macrofagi del sistema reticoloendoteliale immagazzinano il ferro come parte del processo di scomposizione ed elaborazione dell'emoglobina dai globuli rossi inglobati. Il ferro è anche immagazzinato come un pigmento chiamato emosiderina che è un deposito mal definito di proteine e ferro, creato dai macrofagi in cui è presente eccesso di ferro, localmente o sistemicamente per esempio tra le persone con sovraccarico di ferro a causa della frequente distruzione e trasfusione di cellule del sangue. Se il sovraccarico sistemico di ferro viene corretto, nel tempo l'emosiderina viene lentamente riassorbita dai macrofagi.

Meccanismi di regolazione del ferro L'omeostasi del ferro umano è regolata su due diversi livelli. I livelli sistemici di ferro sono bilanciati dall'assorbimento controllato del ferro alimentare da parte degli enterociti, dalle cellule che rivestono l'interno dell'intestino e dalla perdita incontrollata di ferro da epitassiale, sudore, ferite e perdita di sangue. Inoltre, il ferro sistemico viene continuamente riciclato. I livelli di ferro cellulare sono controllati in modo diverso da diversi tipi di cellule a causa dell'espressione di particolari proteine regolatrici e di trasporto del ferro.

Regolazione sistemica del ferro

Assorbimento del ferro alimentare L'assorbimento del ferro alimentare è un processo variabile e dinamico. La quantità di ferro assorbita rispetto alla quantità ingerita è in genere bassa, ma può variare dal 5% fino al 35% a seconda delle circostanze e del tipo di ferro. L'efficienza con cui il ferro viene assorbito varia a seconda della fonte. Generalmente le forme di ferro meglio assorbite provengono da prodotti animali. L'assorbimento del ferro alimentare in forma di sali di ferro (come nella maggior parte dei supplementi) varia leggermente a seconda del fabbisogno di ferro del corpo e di solito è compreso tra il 10% e il 20% dell'apporto di ferro. L'assorbimento del ferro da prodotti animali e alcuni prodotti vegetali è sotto forma di ferro eme ed è più efficiente, consentendo un assorbimento dal 15% al 35% dell'assunzione. Il ferro eme negli animali proviene dal sangue e dalle proteine che contengono eme nella carne e nei mitocondri, mentre nelle piante il ferro eme è presente nei mitocondri in tutte le cellule che usano l'ossigeno per la respirazione.

Come la maggior parte dei nutrienti minerali, la maggior parte del ferro assorbito dal cibo digerito o dagli integratori viene assorbito nel duodeno dagli enterociti del rivestimento duodenale. Queste cellule hanno molecole speciali che permettono loro di spostare il ferro nel corpo. Il ferro alimentare può essere assorbito o come parte di una proteina come la proteina eme, o nella sua forma ferrosa Fe2+. Il citocromo duodenale B (Dcytb), un enzima ferrico reduttasi sito nell'orletto a spazzola della superficie luminale degli enterociti, riduce Fe3+ (ferro ferrico) in Fe2+ (ferro ferroso). Una proteina chiamata trasportatore di metallo divalente 1 (DMT1), che può trasportare diversi metalli bivalenti attraverso la membrana plasmatica, quindi trasporta il ferro attraverso la membrana cellulare dell'enterocita nella cellula.

Queste cellule di rivestimento intestinale possono quindi immagazzinare il ferro come ferritina, che viene ottenuto da Fe3+ legandosi all'apoferritina (nel qual caso il ferro lascerà il corpo quando la cellula muore e viene espulso dalle feci), o la cellula può rilasciarlo nel corpo tramite l'unico noto esportatore di ferro nei mammiferi, la ferroportina. Efestina, una ferrossidasi che può ossidare Fe2+ in Fe3+ e si trova principalmente nell'intestino tenue, aiuta la ferroportina a trasferire il ferro attraverso l'estremità basolaterale delle cellule dell'intestino. Al contrario, la ferroportina viene repressa dopo la traduzione dall'epcidina, un ormone peptidico di 25 aminoacidi. Il corpo regola i livelli di ferro regolando ciascuno di questi passaggi. Per esempio, gli enterociti sintetizzano più Dcytb, DMT1 e ferroportina in risposta all'anemia da carenza di ferro. L'assorbimento del ferro dalla dieta è aumentato in presenza di vitamina C e diminuito dall'eccesso di calcio, zinco o manganese.