Biografia Famiglia d'origine Clarice era figlia di Jacopo (o Giacomo) Orsini, signore di Monterotondo (figlio a sua volta di Orso Orsini e di Lucrezia Conti), e di Maddalena Orsini, figlia di Carlo Orsini di Bracciano e sorella del cardinale Latino Orsini. Sulla sua infanzia e giovinezza non sono pervenute informazioni: si sa solo che aveva una sorella maggiore, Aurante, poi maritata con Giovan Ludovico Pio di Carpi, e due fratelli, Rinaldo e Orso, quest'ultimo detto Organtino.
Fidanzamento La prima menzione di lei si ritrova nelle lettere di Lucrezia Tornabuoni: la matrona fiorentina, moglie di Piero de' Medici e madre di Lorenzo il Magnifico, giunse a Roma il 26 marzo 1467 allo scopo di trovare moglie al primogenito. Nel farlo agì con sicurezza: il 27 marzo incontrò Clarice (da qualche mese tredicenne) e la madre mentre si recavano a udire la messa in San Pietro, invece il 28 marzo si recò personalmente al palazzo del cardinale Latino e, quel medesimo giorno, indirizzò al marito alcune lettere in cui descriveva minuziosamente la fanciulla dal punto di vista fisico, caratteriale e famigliare. Le modalità con cui si svolse la ricerca della sposa lasciano pensare che Lucrezia fosse partita da Firenze proprio con l'obiettivo di conoscere la giovane Orsini e sondare il terreno per un futuro fidanzamento: ciò spiegherebbe come mai, già il 5 aprile, ella si apprestasse a fare ritorno senza aver valutato nessun'altra candidata. L'intento dei Medici era chiaramente quello di legare il proprio nome a una delle più blasonate casate nobili romane, secondo la tendenza, frequente in epoca medievale e moderna, di congiungere una ricchezza di recente acquisizione con un titolo nobiliare di lunga data. Un ulteriore sostegno alla buona riuscita del fidanzamento era la presenza, nella città del papa, di Giovanni Tornabuoni, fratello di Lucrezia e direttore della filiale locale del banco mediceo che, all'epoca, era anche il banco papale.
Come si è accennato, Lucrezia descrisse Clarice al marito Piero, affinché potesse farsene un'idea, nella maniera più dettagliata possibile.
Proseguì riassumendo la condizione della famiglia Orsini, indicandone i principali esponenti e i relativi possedimenti nel Lazio. A dare ulteriore sicurezza alla scelta fu anche il fatto che Lorenzo avesse visto lui stesso la ragazza: l'incontro si era verificato verosimilmente l'anno prima, in occasione della Pasqua del 1466, quando Lorenzo risiedette a Roma per alcune settimane nell'ambito di un viaggio nelle capitali degli stati italici. L'approvazione seguita nel giro di pochissimi giorni (in una lettera datata 5 aprile Lucrezia prende atto della risposta affermativa del figlio e conclude: "Non credo che costì sia al presente più bella fanciulla a maritare") fa propendere alcuni storici verso l'ipotesi di un interesse sincero di Lorenzo per la fanciulla, tanto dal punto di vista politico quanto da quello personale.
Le trattative si avviarono soltanto nel 1468 con l'intermediazione di Giovanni Tornabuoni e di Filippo de' Medici, arcivescovo di Pisa; si lavorò in un clima di segretezza da entrambe le parti, tanto che anche il matrimonio per procura (o per verba de presenti), svoltosi a Roma il 27 dicembre 1468, fu celebrato strettamente all'interno della famiglia Orsini. Un mese prima di quel giorno, Filippo de' Medici riferì a Piero di come in città si cominciasse a spargere voce di tale unione, soprattutto da parte di alcuni esponenti della famiglia Pazzi, motivo per cui era opportuno concludere in fretta il parentado. Lo stesso arcivescovo avrebbe poi rappresentato lo sposo assente alla cerimonia per verba.
Interessante notare come Filippo de' Medici prestasse attenzione alle differenze rituali del matrimonio a Roma e a Firenze, spiegando la necessità, e quindi la difficoltà, di trovare compromessi che rispettassero entrambe le tradizioni: un esempio in questo senso riguarda la dote, che venne stabilita alla cifra di 6.000 fiorini secondo l'uso fiorentino, e alla quale sarebbe corrisposto da parte dello sposo un dono alla sposa del valore corrispondente a un quarto della dote stessa, secondo l'uso romano.
Concluso il matrimonio per procura, Clarice e la famiglia attesero invano di avere ospite Lorenzo a Roma: egli fu inizialmente trattenuto a Firenze dall'organizzazione di una giostra, cui lui stesso avrebbe partecipato, tenutasi poi il 7 gennaio 1469. Gli Orsini, al corrente dell'importanza simbolica dell'evento, manifestarono nelle lettere il loro sostegno al giovane giostrante: quando a Clarice venne comunicata la vittoria del marito, ella ne gioì profondamente. Francesco Tornabuoni, cugino di Lorenzo, gli scrisse: "Non vi potrei dire la consolazione n'ebbe: che sono IIII giorni non s'è rallegrata se none oggi, perché stava continovamente in sospetto per Vostra Magnificenza per rispetto della giostra". Nonostante, però, la giostra fosse ormai passata, Lorenzo non si recò a Roma nemmeno in seguito, probabilmente a causa della precaria condizione di salute del padre e dei rischi connessi a un viaggio tanto impegnativo.
Matrimonio Clarice prese la via di Firenze il 15 maggio 1469, quando partì scortata dai parenti più stretti del marito: vi erano, in particolare, Guglielmo de' Pazzi e Bernardo Rucellai, i mariti delle sorelle di Lorenzo, e Giuliano de' Medici, oltre a Gentile Becchi, primo precettore dei giovani rampolli medicei e stretto collaboratore di Piero. Il viaggio attraversò la Toscana suscitando manifestazioni di giubilo nelle città toccate dalla comitiva nuziale, e si concluse il 2 giugno con l'arrivo della sposa a Firenze.
Ella fu ospitata nel palazzo della famiglia Alessandri in attesa delle celebrazioni ufficiali. La mattina del 4 giugno, accompagnata da un corteo di trenta giovani uomini e trenta fanciulle, Clarice percorse le strade di Firenze in groppa al cavallo di Lorenzo e raggiunse Palazzo Medici, alle cui finestre era stato apposto un ramo d'ulivo come segno benaugurale. Si consumò il banchetto di festa e, a chiusura della giornata, la sposa tornò a Palazzo degli Alessandri. La medesima cosa avvenne il giorno dopo, il 5 giugno, quando il banchetto si tenne presso la residenza cittadina di Carlo de' Medici. Solo il terzo giorno, con la celebrazione della messa del congiunto nella basilica di San Lorenzo, la giovane Orsini prese dimora all'interno del palazzo del marito.
La vita a Firenze prima della Congiura Nel 1467 Lucrezia, parlando della futura nuora, aveva affermato che "è di gran modesta, e da ridulla presto a nostri costumi"; tuttavia, Clarice mantenne per tutta la vita un contegno che ai Fiorentini, a detta di alcuni storici, sapeva di altezzosa arroganza nobiliare e fu generalmente per questo inizialmente poco amata, ma il suo prodigo ed instancabile sostegno ai poveri e bisognosi le rese cara e amabile al popolo. D'altra parte, è certo che la giovane donna inizialmente faticò ad adattarsi a un contesto sociale e culturale molto diverso da quello di provenienza.
Pochi mesi dopo il matrimonio, il 2 dicembre, venne a mancare il suocero Piero; Lorenzo divenne così il signore de facto di Firenze, sebbene i primi tempi fossero complicati dalla giovanissima età di lui, fattore che non gli conferiva l'autorevolezza necessaria al ruolo, e dalla situazione di guerra del Nord Italia. Clarice rimase presto incinta della prima figlia, Lucrezia, che nacque l'agosto successivo, e nei successivi nove anni diede alla luce dieci bambini. Sette di questi superarono l'infanzia.
Nei primi anni a Firenze trovò in Luigi Pulci un confidente inaspettato, noto per il carattere irriverente che lo contraddistingueva all'interno della brigata medicea. Egli la accompagnò nel suo primo viaggio a Roma, nel 1472, rendendo resoconti dettagliati delle loro giornate a Lorenzo, e le dedicò parole di conforto nella triste circostanza della perdita di due gemelli nati prematuri (1471). Quando si verificò la disputa tra Pulci e Matteo Franco, inoltre, Clarice prese le difese del primo e si lamentò, anni dopo, di non voler fare la sua stessa fine, quella, cioè, di essere fatta oggetto di burle da parte della corte di Lorenzo.
Si prodigò molto per soddisfare le richieste della propria famiglia d'origine: nel 1474, dietro sua insistenza, Lorenzo riuscì a ottenere per il cognato Rinaldo Orsini l'investitura ad arcivescovo di Firenze, mentre l'altro fratello di Clarice, Organtino, condottiero, fece più volte ricorso alla mediazione di Lorenzo per ottenere incarichi presso diversi signori italiani. Al contempo, furono combinati i matrimoni della cognata Aurante, rimasta vedova nel 1469, con Leonardo Malaspina, nipote collaterale di Gabriele marchese di Fosdinovo (1476), e delle figlie di lei, Margherita, Zaffira e Ludovica, sposate rispettivamente a Gaspare Sanseverino (1475), a Galeotto Malaspina (1476), figlio del citato marchese di Fosdinovo, e a un membro della nobiltà fiorentina di nome Bernardo Morelli. Le difficoltà della famiglia di Aurante erano peraltro derivate dalle accuse rivolte nel 1469 a suo marito Giovan Ludovico di aver congiurato contro il grande avversario dei Medici Borso d'Este, ed alla sua susseguente decapitazione. Oltre a difendere gli interessi dei parenti, ella si impegnò anche in opere di carità e perorò presso il marito anche le istanze di persone comuni.
Immediatamente dopo la Congiura dei Pazzi, Clarice e i bambini vennero allontanati da Firenze per evitare i rischi connessi a nuovi tentativi di colpo di Stato e all'epidemia di peste scoppiata nel frattempo. In un primo momento essi vennero ospitati dalla famiglia Panciatichi di Pistoia, ma Clarice lamentò che venisse fatta poca guardia alle porte. I sospetti si rivelarono fondati quando venne scoperta e sventata una congiura mirante al rapimento della moglie e dei figli di Lorenzo allo scopo di attirare il Medici in una trappola. Era coinvolto, tra gli altri, anche Bernardo Baldinotti pistoiese, che fu giustiziato nei primi giorni di dicembre 1478. Già a settembre, però, si erano verificati seri problemi che misero a repentaglio la salute della donna, provata psicologicamente dalla paura per la vita del marito e dei figli: Clarice era infatti incinta di pochi mesi, quando cominciò ad accusare malesseri preoccupanti. Lorenzo inviò prontamente il proprio medico personale, Stefano Della Torre, il quale prescrisse riposo a letto onde evitare l'aborto del feto. In questa circostanza, Clarice espresse il timore di cadere vittima della stessa sorte che era toccata, anni prima, alla moglie di Giovanni Tornabuoni, Francesca Pitti, morta di parto prematuro.
La rottura con Angelo Poliziano In seguito alla congiura di Baldinotti, la famiglia venne trasferita da Pistoia alla più riparata Cafaggiolo. Già a quest'epoca Poliziano riferiva, nelle sue lettere, la noia e la pesantezza della situazione, che esasperava gli animi di tutti. Nato il piccolo Giuliano nel marzo del 1479, si verificò un crescendo di tensione tra Clarice e Poliziano, istitutore di Piero e Giovanni de' Medici, che portò, nel maggio dello stesso anno, alla rottura definitiva tra i due.
Gli storici si sono divisi nell'attribuire l'evento a diverse cause, probabilmente compresenti: da un lato lo stress dovuto alla separazione forzata da Lorenzo, dall'altro le divergenze nella concezione del percorso educativo di Giovanni, già destinato alla carriera ecclesiastica.