Il fentanyl, noto anche come fentanil o fentanile, è un farmaco approvato (tra gli altri dall'FDA statunitense e dall'EMA europeo) ad alto potere analgesico. Appartiene alla classe delle 4-anilidopiperidine, oppioide prodotto da sintesi chimica. Si tratta di un agonista del recettore μ per gli oppioidi; per contrastare i suoi effetti viene utilizzato il naloxone o il suboxone. Il fentanile è circa 100 volte più potente della morfina: 100 μg di fentanile equivalgono in attività analgesica approssimativamente a 125 mg di petidina, con una rapida insorgenza e breve durata d'azione.
Il farmaco, che ha una LD50 di nei ratti e una LD50 di nelle scimmie, storicamente è stato utilizzato per trattare il dolore cronico ed è comunemente usato come anestetico prima di interventi chirurgici o manovre invasive. I principali nomi commerciali del fentanile sono Dogetic, Sublimaze, Actiq, Durogesic, Duragesic, Fentanest, Effentora, Onsolis, Instanyl, Abstral e Vellofent.
Storia Il fentanyl fu sintetizzato dal dottor Paul Janssen nel 1960, grazie alla sintesi, realizzata alcuni anni prima, della petidina. Janssen riuscì a sviluppare il fentanyl analizzando alcune sostanze strutturalmente analoghe e correlate alla petidina, dotata anch'essa di attività oppioide.
L'uso diffuso di fentanyl ha innescato la produzione di fentanyl citrato (il sale del farmaco, formato dalla combinazione di acido citrico e fentanyl in un rapporto stechiometrico di 1:1). Fentanyl citrato intorno al 1960 è entrato a far parte della pratica clinica come anestetico generale col nome commerciale di Sublimaze.
In seguito molti altri analoghi del fentanyl sono stati introdotti nella pratica medica, e tra questi sufentanil, alfentanil, remifentanil e lofentanil, ancora più potenti, fino a 10 000 volte la morfina, a partire da 1 μg.
A metà degli anni '90 il fentanyl comparve per le cure palliative con l'introduzione nella pratica clinica del cerotto a base di fentanyl, denominato Durogesic. Nel decennio successivo fu introdotto il primo "lecca-lecca" a base di fentanyl, una formulazione oromucosale chiamata Actiq, e successivamente delle compresse orosolubili denominate Fentora. Grazie alla possibilità di rilascio controllato tramite cerotti transdermici, il fentanyl è divenuto attualmente l'oppiaceo sintetico più utilizzato in clinica.
Sono in via di sviluppo diverse nuove modalità di erogazione, tra cui uno spray sublinguale per i pazienti con cancro.
Chimica
Sintesi La sintesi del Fentanyl può essere realizzata mediante una delle quattro principali vie: Quella di Janessen, Siegfried, Gupta o con il metodo di Suh.
Janssen
La sintesi del fentanyl (N -fenil- N - (1-fenetile-4-piperidinil) propanamide) è stata realizzata dalla Janssen Pharmaceuticals in tre fasi, a partire dal 4-piperidinone cloridrato. La sequenza ha inizio con la N-alchilazione del 4-piperidinone cloridrato con il 2-feniletilbromuro a dare N-fenetil-4-piperidinone (NPP). La tappa successiva comprende l'amminazione riduttiva dell'NPP avvalendosi di anilina e boroidruro di sodio a dare a 4-anilino-N-fenetilpiperidina (ANPP). L'ultima tappa comporta la N-acilazione dell'ammina terziaria con anidride propionica a formare il prodotto finale, fentanyl.
Siegfried Il metodo di Siegfried impiega la sintesi dell'N-fenetil-4-piperidone, questo composto viene successivamente fatto reagire con Anilina per formare una base di Shiff che viene poi ridotta e fatta reagire con il Cloruro di Propionile ottenendo come prodotto finale il Fentanyl.
Suh La sintesi di Suh è una sintesi totale che fa a meno dei precursori creando in-situ l'anello saturo.
Farmacocinetica Dopo la somministrazione endovenosa il fentanyl si distribuisce con grande rapidità nei tessuti biologici. Il farmaco si accumula nel muscolo scheletrico e nel tessuto adiposo e viene rilasciato lentamente nel sangue. L'emivita è variabile tra le 3 e le 12 ore. Il volume di distribuzione di fentanyl è di 4 L/kg. Il fentanyl viene metabolizzato principalmente a livello epatico. Il farmaco subisce un'elevata clearance di primo passaggio. L'eliminazione avviene prevalentemente per via urinaria, sotto forma di metaboliti e solo un 10% circa come farmaco immodificato. Circa il 9% di una dose somministrata per via endovenosa si ritrova nelle feci, soprattutto come metaboliti.
Quando il farmaco viene somministrato per via endovenosa, l'inizio dell'azione è pressoché immediato. Il massimo effetto analgesico e depressivo respiratorio viene raggiunto nel giro di alcuni minuti. La durata d'azione dell'analgesia è di 30-60 minuti, dopo una dose endovenosa singola di 100 µg (uguali a 0,1 mg). Somministrato per via intramuscolare, l'inizio dell'azione del fentanyl si osserva dopo circa 7-8 minuti. La durata dell'azione è maggiore e raggiunge le 1-2 ore.
Si deve tenere presente che la durata della depressione respiratoria indotta da fentanyl può essere decisamente più lunga dell'effetto analgesico. Il fentanyl ha la proprietà di rallentare la frequenza respiratoria, e il picco della depressione respiratoria di una singola dose per via endovenosa si nota tra i 5 e i 15 minuti dopo l'iniezione.
Farmacodinamica Il farmaco ha effetto simile a quello degli altri oppiacei, specialmente nelle compresse sublinguali, il cui uso illecito è schiacciare le compresse per poi sniffarle. Più alto è il dosaggio, più alto è il rischio di un'overdose, e soprattutto dell'instaurarsi di una tolleranza. Una dose da 800 µg di fentanyl equivale a 200 mg di morfina pura e a 35 mg di metadone. Il fentanyl, essendo, come già detto, più potente dei due principi citati, reagisce al dolore in tempi più limitati (30 secondi a confronto del picco max raggiunto da 2 ore di metadone o 25/35 minuti della morfina in compresse).
Il fentanyl è un agonista puro degli oppiacei e, come tale, la sua principale azione terapeutica è rappresentata dall'analgesia. La molecola fornisce la maggior parte degli effetti tipici di altri oppiacei, in particolare, oltre all'analgesia, l'ansiolisi, l'euforia, la sensazione di benessere, la stipsi e la miosi, la soppressione della tosse e la depressione respiratoria. Questi effetti sono determinati dall'agonismo per i recettori oppioidi μ. La sua maggior potenza rispetto alla morfina dipende in gran parte dalla sua elevata lipofilia. A causa di questa, può penetrare più facilmente nel sistema nervoso centrale. Come per altri analgesici agonisti puri, all'aumentare della dose si assiste a un aumento dell'attività analgesica. Non esiste una vera dose massima predefinita, in quanto il limite dell'efficacia analgesica è imposto solo dalla comparsa di eventuali effetti collaterali, i più gravi dei quali includono la sonnolenza e la depressione respiratoria.
Durante l'astinenza da fentanyl è consigliabile, nel caso, se ne facesse uso orale per poi passare a quello topico, dei cerotti; nei giorni di mezzo dell'astinenza possono presentarsi forti ritenzioni urinarie; quando accade è meglio aggiungere anche la dose orale per qualche giorno, per evitare la ritenzione urinaria. L'utilizzo orale non dovrà superare i 4 giorni.
Gli effetti collaterali più importanti (oltre il 10% dei pazienti) includono diarrea, nausea, costipazione, secchezza delle fauci, sonnolenza, confusione, debolezza e sudorazione.
Con minore frequenza (3-10% dei pazienti) si registrano dolore addominale, cefalea, affaticamento, anoressia e perdita di peso, vertigini, nervosismo, allucinazioni, ansia, depressione, sintomi simil-influenzali, dispepsia, dispnea (respiro corto), ipoventilazione, apnea e ritenzione urinaria. Fentanyl è stato anche associato all'afasia.
Pur essendo un analgesico più potente della morfina, il fentanyl tende a indurre minore senso di nausea e minore rilascio di istamina, e di conseguenza meno prurito.
Come per altri farmaci liposolubili, la farmacodinamica di fentanyl non è di facile interpretazione: non ci sono dati sicuri sulla farmacodinamica di fentanyl nei pazienti anziani, nei soggetti cachettici o debilitati, ossia i tipi di paziente che spesso ricorrono a fentanyl per via transdermica. Questo potrebbe spiegare il crescente numero di segnalazioni, registrate fin dagli anni 1970, di un grave effetto avverso, la depressione respiratoria. Nel 2006 l'agenzia statunitense Food and Drug Administration ha tenuto sotto osservazione alcune morti sospette causate da arresti respiratori e/o cardiaci. Solo nel settembre 2008 l'agenzia del farmaco del Regno Unito ha messo in guardia sui possibili rischi correlati all'uso di fentanyl.
Il fentanyl determina un rilascio di istamina, il quale talvolta si accompagna a vasodilatazione periferica. Altre manifestazioni del rilascio di istamina includono il prurito, il rash cutaneo, l'iperemia congiuntivale (occhi rossi), la sudorazione e l'ipotensione ortostatica.
Analgesia Gli effetti analgesici del fentanyl sono correlati alle sue concentrazioni ematiche. La concentrazione efficace e la tossicità aumentano con l'aumentata tolleranza acquisita dagli oppioidi. Tuttavia il grado di tolleranza varia da individuo a individuo. Ne consegue che la dose di fentanyl dovrebbe essere sempre titolata individualmente alla ricerca dell'effetto desiderato. Questo potrebbe portare anche al rischio di problemi cardiovascolari.
Effetti sul sistema nervoso centrale Gli effetti del fentanyl sul sistema nervoso centrale sono diversificati. Non è noto il preciso meccanismo su cui si basa l'azione analgesica, anche se la molecola è notoriamente un'agonista del recettore μ per gli oppiacei. Specifici recettori per gli oppioidi endogeni sono stati identificati in tutto il cervello e nel midollo spinale.
L'azione di repressione del riflesso della tosse è anch'essa dovuta a un effetto diretto sul centro della tosse nel midollo. Gli effetti antitussigeni si registrano a dosaggi inferiori a quelli normalmente richiesti per indurre analgesia. Il fentanyl provoca inoltre miosi, ma non è chiaro tramite quale interazione.
Effetti sul sistema gastrointestinale Il fentanyl provoca una ridotta motilità gastrointestinale e aumento del tono della muscolatura liscia di stomaco e duodeno. La digestione del cibo viene ritardata e le contrazioni propulsive peristaltiche del piccolo intestino e del colon vengono ridotte.
Nel contempo l'ipertono della muscolatura liscia intestinale può comportare l'insorgenza di stipsi. È stata inoltre registrata una riduzione delle secrezioni gastriche, biliari e pancreatiche, con tendenza allo spasmo dello sfintere di Oddi.
Effetti sul sistema respiratorio La depressione respiratoria indotta dal farmaco è probabilmente dovuta a un'azione diretta sui centri respiratori del tronco cerebrale, che vengono depressi nella loro attività di stimolazione elettrica e vedono inoltre una ridotta reattività agli aumenti dell'anidride carbonica. Il rischio di tale evenienza è minore nei pazienti in terapia cronica con oppiacei che hanno sviluppato tolleranza agli effetti di queste sostanze. Durante la fase di titolazione del farmaco la comparsa di sonnolenza deve essere vista come un evento sentinella, precursore della depressione respiratoria. Il picco della depressione respiratoria può già comparire da 15 a 30 minuti dall'inizio dell'assunzione di fentanyl e può persistere per diverse ore.
Va tenuto presente che alcuni soggetti possono sperimentare depressione respiratoria grave o fatale anche alle normali dosi raccomandate. Il fentanyl, se somministrato rapidamente per via endovenosa a dosi molto elevate può interferire con la respirazione in quanto provoca rigidità dei muscoli della respirazione.
Usi clinici Il fentanyl per via endovenosa è ampiamente utilizzato per l'anestesia e l'analgesia, più spesso in sale operatorie e reparti di terapia intensiva.