Una reazione di ipersensibilità è una risposta immunitaria dannosa che provoca alterazioni tissutali e può causare gravi malattie. Deriva dall'interazione di un antigene endogeno o esogeno (verso cui l’organismo è stato precedentemente sensibilizzato in un primo incontro) con anticorpi umorali o da reazioni immunitarie cellulomediate.

Nell'ambiente in cui viviamo si trovano numerose sostanze in grado di stimolare il nostro sistema immunitario. Il contatto con questi antigeni porta a una risposta immune protettiva, ma anche a reazioni che possono risultare dannose per i tessuti conosciute appunto come reazioni di ipersensibilità.

Le affezioni da ipersensibilità possono essere classificate sulla base del meccanismo immunologico che vanno ad attivare; si distinguono: Affezioni di tipo I (anafilattico): vengono liberate sostanze vasoattive e spasmogene che agiscono sui vasi e sulla muscolatura liscia alterandone le funzioni; Affezioni di tipo II (citotossico): gli anticorpi interagiscono con gli antigeni presenti sulla superficie cellulare, cioè vanno a danneggiare direttamente le cellule rendendole suscettibili alla fagocitosi; Affezioni di tipo III (mediata da immunocomplessi): il legame antigene-anticorpo forma un complesso che attiva il sistema del complemento; Affezioni di tipo IV (cellulo-mediata detta anche "ritardata"): il danno tissutale è prodotto dall'attivazione di cellule del sistema immunitario (linfociti T) a 12-72h dal contatto con l'antigene. Affezioni di tipo V (mediata da autoanticorpi): presenza di anticorpi circolanti in grado di attivare recettori presenti sulla superficie di una cellula; alcuni autori la riconducono ad una risposta di tipo II. Affezioni di tipo VI: presenza di anticorpi circolanti in grado di attivare la citotossicità cellulomediata anticorpo dipendente delle cellule natural killer; alcuni autori la riconducono ad una risposta di tipo II. Affezioni di tipo VII: presenza di anticorpi circolanti in grado di inibire recettori presenti sulla superficie di una cellula; alcuni autori la riconducono ad una risposta di tipo II.

Tipologie

Tipo I : anafilattico o immediata È caratterizzata da una rapida attivazione (entro pochi minuti) di mastocellule e granulociti, previa sensibilizzazione, che liberano sostanze vasoattive e spasmogene a causa del legame dell'antigene (detto anche "allergene") con anticorpi presenti sulla loro membrana cellulare.

Questo tipo di reazione si può suddividere in tre fasi: Sensibilizzazione, in cui il sistema immunitario viene a contatto per la prima volta con l'allergene e produce gli anticorpi che gli consentiranno in seguito di riconoscerlo. Risposta iniziale, nei primi 30-60 minuti dopo la seconda esposizione all'allergene, ove si hanno tutti i fenomeni di vasodilatazione, essudazione vasale, spasmi della muscolatura liscia locale e secrezioni ghiandolari in loco. Fase ritardata, a distanza di un paio d'ore dalla risposta iniziale, in cui non è più necessaria la presenza dell'antigene e avvengono fenomeni di infiltrazione tissutale da parte di neutrofili, eosinofili, granulociti basofili, e monociti, con distruzione dei tessuti (in particolare epiteli e mucose). Gli eosinofili secernono sostanze come la Proteina Basica Maggiore, che si comporta da perforina portando alla distruzione delle cellule. Gli eosinofili partecipano al processo infiammatorio che riguarda le reazioni allergiche.

Sensibilizzazione Tale fase ha inizio tramite la produzione di TSLP, IL-25 e IL-33 da parte delle cellule epiteliali che, da una parte, stimolano i basofili a esprimere CCR7 (che li porta a migrare nei linfonodi) e MHC II (per la presentazione dell'antigene) e a produrre IL-4 (necessaria per il differenziamento dei linfociti T naive in Th-2) e, d'altra parte, inibiscono la produzione di IL-12 e IL-23 da parte della cellula dendritica (che in questo modo non può promuovere la differenziazione verso i subsets Th1 e Th17). Grazie ai basofili dunque verranno attivati nella risposta allergica i linfociti Th-2. Questi ultimi producono una serie di citochine essenziali per la proliferazione dei linfociti B e la produzione di IgE (IL-13) e per la differenziazione degli eosinofili (IL-5) e dei mastociti (IL-4). Le IgE specifiche si andranno così a legare ai recettori sulla membrana di mastociti e basofili, in attesa del secondo incontro con l'allergene.

Risposta iniziale Alla seconda esposizione all'allergene per cui si è sensibilizzati si ha il legame del suo antigene con gli anticorpi IgE presenti sui mastociti e sui basofili (appunto sensibilizzati). Si creano legami crociati tra un antigene che possiede più siti di legame Fc e più molecole di IgE, per cui questi ponti chimici nei complessi IgE-Fc provocano delle perturbazioni. A questo punto avvengono due fenomeni distinti, la degranulazione delle mastocellule con rilascio di mediatori primari (preformati) e il rilascio di mediatori secondari sintetizzati ex novo.

I mediatori primari comprendono: Ammine biogene, ovvero Istamina e Adenosina, la prima contrae la muscolatura liscia bronchiale e aumenta la permeabilità vascolare e le secrezioni bronchiali e nasali, la seconda potenzia la degranulazione delle mastocellule, provoca broncocostrizione e impedisce l'aggregazione piastrinica (favorita qualora siano presenti in circolo dei complessi, come quelli IgE-Fc); Mediatori chemiotattici quali il fattore chemiotattico degli eosinofili e dei neutrofili, che attirano appunto in loco queste figure cellulari; Enzimi contenuti nei granuli delle mastocellule, quali proteasi (chimasi e triptasi), e altre idrolasi acide, chinine e frazioni attivate del complemento (per esempio C3A); L'eparina, un glicosamminoglicano solfatato ad azione anticoagulante. I mediatori secondari comprendono invece: Mediatori lipidici, quali i leucotrieni C4 e D4, vasoattivi e spasmogeni che vanno ad aumentare la permeabilità vascolare e a contrarre la muscolatura liscia bronchiale e B4, ad azione chemiotattica per neutrofili, eosinofili e monociti e le prostaglandine, in particolare la prostaglandina D, che provoca broncospasmo e vasodilatazione e aumenta la secrezione nelle mucose; PAF (Fattore attivante le piastrine), che stimola l'aggregazione piastrinica, la produzione di istamina, la broncocostrizione, la vasodilatazione e la permeabilità vascolare ed è un fattore chemiotattico per eosinofili e neutrofili, li attiva e li degranula; Citochine, polipeptidi che reclutano le figure infiammatorie, in particolare IL-3, IL-4 e il c-kit ligando che stimolano la crescita e la differenziazione delle mastocellule, (IL-2 (prodotta dai linfociti CD4+ TH2) che stimolerebbe la crescita e l'attivazione degli eosinofili in questa reazione non viene prodotto), poi il TNF-α, IL-1, IL-5 e il GM-CSF.

Fase ritardata A distanza di un paio d'ore dalla risposta iniziale, gli eosinofili vengono reclutati nel sito di infiammazione e producono MBP, la proteina basica maggiore e la proteina cationica degli eosinofili (ECP), che sono dannose per le cellule epiteliali dei tessuti con cui vengono in contatto, leucotrieni C4 e PAF. Tutti questi prodotti proteici attivano le mastocellule che rilasciano altri mediatori infiammatori che mantengono la reazione anche per alcuni giorni o settimane.

Anafilassi locale e generalizzata L'anafilassi locale si ha in soggetti atopici, quindi particolarmente portati a sviluppare reazioni di tipo anafilattico in caso di ingestione o inalazione di proteine eterologhe e si concretizza con manifestazioni tipiche dell'allergia alimentare quali orticaria, angioedemi, riniti allergiche (febbre da fieno) e asma.

L'anafilassi generalizzata si ha tramite somministrazione di proteine eterologhe sotto forma ad esempio di antisieri, ormoni, enzimi o farmaci, solitamente per via ematica. La dose di antigene in grado di scatenare la reazione può essere estremamente varia, così come la gravità della sintomatologia che può variare da semplice prurito, eritema, pomfi cutanei, che interessano, a vomito, crampi addominali, diarrea, a forme sempre più gravi di costrizione dei bronchioli, dispnea ed edema laringeo fino a costituire ostruzioni laringee e al cosiddetto shock anafilattico.

Tipo II: mediata da anticorpi Questo tipo di reazione è tipica delle reazioni trasfusionali, dell'eritroblastosi fetale (differenza antigenica tra madre e feto), dell'anemia emolitica e della trombocitopenia autoimmune e delle reazioni di ipersensibilità ai farmaci. Gli anticorpi sono diretti contro antigeni di membrana e vanno a danneggiare direttamente le cellule rendendole suscettibili alla fagocitosi o alla lisi da parte del complemento. Gli antigeni che suscitano queste risposte possono essere sia esogeni, cioè derivanti da allergeni esterni al nostro corpo (adsorbiti e intrappolati nelle membrane cellulari) oppure endogeni. Classici esempi di ipersensibilità di tipo II sono la distruzione di globuli rossi in seguito a un'errata trasfusione (differenze nel gruppo AB0), l'incompatibilità materno-fetale per il sistema Rh, le reazioni causate da farmaci che si legano alle membrane di cellule ematiche fungendo da apteni, la produzione di auto-anticorpi contro antigeni di membrana (se gli antigeni contro i quali sono diretti le reazioni autoimmunitarie sono parte di recettori di membrana, si possono classificare queste particolari reazioni di ipersensibilità di II tipo come di V tipo).

Le affezioni di tipo II hanno due possibili evoluzioni: la lisi diretta delle cellule che colpiscono o la loro opsonizzazione.

Nella lisi diretta l'anticorpo IgM o IgG reagisce con l'antigene presente sulla superficie cellulare causando l'attivazione del sistema del complemento e la formazione del complesso di attacco alla membrana che distrugge l'integrità del plasmalemma inserendo nel doppio strato fosfolipidico proteine porose transmembranarie. Questa via è utilizzata in caso di incompatibilità AB0.

Le opsonine sono macromolecole proteiche che favoriscono la fagocitosi di una cellula da parte dei macrofagi. Nell'opsonizzazione gli anticorpi o i frammenti C3B vengono fissati sulla membrana delle cellule che devono essere eliminate per renderle più suscettibili alla fagocitosi. Questo tipo di reazione interessa soprattutto le cellule ematiche quali eritrociti, leucociti e piastrine. Questa via è utilizzata in caso di incompatibilità per il fattore Rh.

ADCC: citotossicità anticorpo-dipendente mediata da cellule In questo caso le cellule bersaglio rivestite di IgG in basse concentrazioni vengono uccise da cellule del sistema immunitario non sensibilizzate che possiedono recettori FC, le quali si legano a questi recettori causando lisi cellulare senza fagocitosi (come nella lisi diretta). Questa reazione può essere mediata da neutrofili, eosinofili, monociti e cellule NK (Natural Killer). Recentemente questa tipologia è stata classificata a parte come reazione di ipersensibilità di VI tipo.

Tipo III: mediata da immunocomplessi

Le reazioni di ipersensibilità di tipo III sono caratterizzate dalla formazione di complessi antigene-anticorpo che, interagendo con i mediatori del siero e con il sistema del complemento, suscitano una risposta infiammatoria locale o generalizzata. Questi complessi possono circolare nel torrente ematico o arrestarsi contro le pareti vascolari o in strutture di filtraggio; infatti in tal caso i siti preferiti risultano essere i glomeruli renali, le articolazioni, la cute, il cuore, le sierose e i piccoli vasi.

I fattori che influenzano la risposta immunitaria possono essere così riassunti: Dimensione dei complessi: sono più patogeni i complessi di dimensioni intermedie o piccole, poiché quelli di maggiori dimensioni sono più facilmente fagocitati; Efficienza del sistema dei fagociti mononucleati, deputati allo smaltimento dei complessi antigene-anticorpo; Carica elettrica del complesso; Avidità di legame tra antigene e anticorpo; Affinità dell'antigene ai tessuti;