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La dodicesima stagione di South Park, composta da 14 episodi, è stata trasmessa negli Stati Uniti su Comedy Central dal 12 marzo al 19 novembre 2008.
L'edizione italiana è stata trasmessa su Comedy Central dal 23 settembre 2008 al 27 febbraio 2009.
Tutti gli episodi sono stati scritti e diretti da Trey Parker. nºTitolo originaleTitolo italianoPrima TV USAPrima TV Italia 1 Tonsil Trouble Problemi di tonsille 12 marzo 2008 23 settembre 2008 2 Britney's New Look Britney deve morire 19 marzo 2008 3 Major Boobage Viaggio a TetteLandia 26 marzo 2008 30 settembre 2008 4 Canada on Strike Canadesi alla riscossa 2 aprile 2008 5 Eek, a Penis! A caccia di un pene 9 aprile 2008 7 ottobre 2008 6 Over Logging Internet dipendenti 16 aprile 2008 7 Super Fun Time Ore super felici 23 aprile 2008 21 ottobre 2008 8 The China Probrem La sindrome cinese 8 ottobre 2008 9 gennaio 2009 9 Breast Cancer Show Ever La più grande lotta contro il cancro al seno 15 ottobre 2008 10 Pandemic Pan-demia 22 ottobre 2008 27 febbraio 2009 11 Pandemic 2: The Startling Pan-demia 2 - Lo spavento 29 ottobre 2008 12 About Last Night... Accadde una notte 5 novembre 2008 23 gennaio 2009 13 Elementary School Musical High South Park Musical 12 novembre 2008 20 febbraio 2009 14 The Ungroundable L'impunibile 19 novembre 2008
Problemi di tonsille Titolo originale: Tonsil Trouble Trama Dopo una tonsillectomia, Cartman viene accidentalmente infettato con l'HIV dal sangue di un donatore. Scioccato, Eric cerca di ottenere supporto dalle persone a lui care ma non ci riesce in quanto tutti considerano l'AIDS antiquato (secondo i cittadini di South Park infatti la nuova "moda" è il cancro); Kyle arriva addirittura a ridere della disgrazia di Cartman. Infuriato della mancanza di attenzione e delle prese in giro di Kyle, Cartman infetta il suo nemico mettendogli il suo sangue infetto nella bocca mentre dorme. Dopo aver scoperto di avere il virus dell'HIV, Kyle si reca furioso in casa di Cartman, intenzionato a distruggere tutti i suoi averi. Prima che Kyle riesca a rompere la sua amata Xbox 360, Cartman lo convince ad aiutarlo a scoprire una cura per l'AIDS che, secondo le sue ricerche, è celata nella vita di Magic Johnson, il quale è riuscito a sopravvivere così a lungo nonostante avesse l'HIV.
Kyle e Cartman arrivano nella casa di Johnson dopo aver ottenuto dei biglietti aerei gratuiti (dopo aver mentito dicendo di avere il cancro). Johnson si dimostra disposto ad aiutare i bambini, anche se non è sicuro di possedere qualcosa di utile. Dopo vari esami, i bambini scoprono che Johnson dorme regolarmente con enormi pile di banconote nella sua stanza. Alle banconote viene quindi attribuito il potere di neutralizzare l'HIV. In laboratorio, gli scienziati trovano infine la soluzione definitiva alla malattia: iniettarsi nelle vene una dose di "circa 180 000 $". Alla fine dell'episodio, la cura per l'HIV viene diffusa in tutto il mondo. Nonostante tutto, Kyle, ancora in collera, marcia lo stesso verso la casa di Cartman con l'intenzione di distruggere la sua Xbox.
Britney deve morire Titolo originale: Britney's New Look Trama Stan, Kyle, Cartman e Butters si annoiano mentre guardano un dibattito tra Hillary Clinton e Barack Obama insieme a Randy, quando a un certo punto lo show viene interrotto da un notiziario speciale: Britney Spears è stata vista a South Park e un uomo è stato pagato 100 000 $ per una foto in cui urina su una coccinella. I bambini, così come Randy, sono talmente eccitati dall'ultima catastrofe di Britney che ignorano completamente un commento razzista della senatrice Clinton durante il dibattito. I bambini decidono dunque di ottenere una foto di Britney mentre defeca su uno scoiattolo (in realtà Butters, travestito e contrario all'idea). Giunti all'hotel in cui Britney alloggia, i bambini riescono a entrare nella sua stanza fingendosi i suoi figli. Britney, depressa, è felice alla notizia che i suoi figli siano venuti a farle visita, ma quando scopre che i bambini non sono coloro che pensava, cade ancora più in depressione e stufa di scocciature e prese in giro si spara un colpo in testa con un fucile. Preso dal panico, Cartman si dà alla fuga, non facendosi più vedere per il resto dell'episodio. Miracolosamente, Britney sopravvive con metà testa saltata in aria. Kyle e Stan vanno a farle visita all'ospedale.
Britney viene però raggiunta dal suo agente che, nonostante le sue condizioni critiche, la porta nello studio di registrazione dove la costringe a cantare una nuova canzone. In seguito si esibisce agli MTV Video Music Awards, dove il pubblico critica aspramente la sua esibizione. I bambini decidono di aiutare Britney e organizzano un piano per condurla al Polo nord con un treno. Kyle distrae i paparazzi che stanno dietro alla cantante, dicendo loro di lasciarla in pace, ma loro dicono che "deve morire": per favorire il raccolto di quell'anno è necessario un sacrificio umano. Nel frattempo, Stan cerca di portare Britney al Polo nord. Il conducente del treno riconosce Britney dal suo cameltoe e ferma il treno vicino a un villaggio dove vi sono i paparazzi, alcuni cittadini e Kyle. I cittadini spiegano ai ragazzi che dei sacrifici umani sono necessari per avere un buon raccolto di mais. La folla, infine, assale la Spears fotografandola a morte, con grande shock di Stan e Kyle. Mesi dopo, i residenti di South Park sono felici del buon raccolto di mais al supermercato. Un notiziario alla TV informa i cittadini che Miley Cyrus (star di Hannah Montana) sta diventando una famosa superstar. I cittadini vedono la ragazza come loro prossimo bersaglio e cominciano a inneggiare cori in latino. Stan e Kyle, ormai perse le speranze di ragionare con gli adulti, si uniscono riluttanti al coro.
Viaggio a TetteLandia Titolo originale: Major Boobage Trama Il signor Mackey si reca nella classe dei ragazzi per informarli di una nuova moda pericolosa che si sta diffondendo nella città di South Park: usare l'urina di gatto per "sballarsi". Inizialmente i bambini sono dubbiosi, ma si convincono dopo un'accurata spiegazione da parte del consulente scolastico.
Incuriositi, Stan, Kyle e Kenny vanno a casa di Cartman dove il gatto di quest'ultimo, Mr. Kitty, spruzza della urina in faccia a Kenny, che comincia ad avere delle allucinazioni. Nel suo trip, Kenny si ritrova a guidare nello spazio una Pontiac TransAm alimentata da motori a razzo, per poi incontrare una donna con seni prosperosi (ispirato al personaggio di Taarna del film Heavy Metal). Al culmine del trip, Kenny sta per fare il bagno con la donna, ma Cartman lo fa tornare in sé. Il ragazzo reagisce violentemente e attacca Cartman, ma viene fermato da Stan e Kyle che comprendono il pericolo dell'usare l'urina di gatto come allucinogeno. Dopo poco tempo però, la pratica di usare l'urina di gatto per avere delle allucinazioni diventa nazionale e Fox News battezza l'insolito gesto cheesing. La notizia sconvolge i genitori di South Park, preoccupati per la salute dei propri figli, e Gerald Broflovski fa sancire una legge che bandisce tutti i gatti dalla cittadina.
Tutti i gatti vengono brevemente presi in custodia dalle forze dell'ordine. Nonostante tutto, Cartman nasconde il proprio gatto nella soffitta di casa sua e gli consiglia di "scrivere un diario" (un riferimento alla vicenda di Anna Frank). In seguito, Cartman finisce con il nascondere illegalmente nella soffitta un gran numero di gatti. Nel frattempo, Kenny continua illegalmente a usare l'urina di gatto per drogarsi, divenendone dipendente. I suoi amici ovviamente lo aiutano a smettere, confiscandogli il gatto, che viene poi trovato da Sheila, la madre di Kyle, nascosto in un cassetto di casa. Kyle spiega ai genitori che stava nascondendo il gatto per aiutare Kenny a guarire dalla sua dipendenza, ma i genitori non credendogli lo puniscono. Gerald porta il gatto in cantina, dove dimostra che un tempo anche lui faceva uso dell'urina di gatto. Nonostante avesse smesso da ormai dieci anni, Gerald viene tentato e fa uso dell'urina. Anch'esso come Kenny ha in seguito un trip: dopo aver viaggiato al comando di un bombardiere Boeing B-17 Flying Fortress battezzato "Jewish Princess", giunge al cospetto della donna dai seni enormi. Quando si appresta a fare un bagno nudo insieme a lei, scopre che per conquistarla deve battersi contro un altro pretendente, ovvero Kenny, nella "Tettarena di Capezzopoli". Mentre Gerald e Kenny vedono nelle loro menti un'epica battaglia in una grande arena, nel mondo reale i due, in preda alle allucinazioni, stanno combattendo in un box di sabbia davanti a una folla di persone che guarda la scena sbalordita.
Dopo l'imbarazzante vicenda, Gerald fa pubblicamente le sue scuse, con sua moglie, profondamente delusa al suo fianco. Dopodiché, fa tornare la situazione come un tempo, togliendo il bando dei gatti dalla città. Dopo che tutto torna alla normalità, Cartman dice di aver appreso un lezione: "Perseguitare altri esseri viventi è sbagliato".
Kyle, infuriato dal fatto che Cartman è solitamente insensibile di fronte alle persecuzioni degli ebrei durante la seconda guerra mondiale, gli chiede se ha notato parallelismi tra i fatti recenti e qualcos'altro nella storia, soprattutto riguardo al rifugio per gatti nella sua soffitta, ma Cartman sembra non capire. I ragazzi vedono con piacere Kenny annusare felice un fiore, affermando che il loro amico si stia "Sballando di vita". Ma, subito dopo, Kenny comincia a sniffare una manciata di fiori, tornando nel suo mondo di allucinazioni a fianco della sua amata donna.
Canadesi alla riscossa Titolo originale: Canada on Strike Trama Alla scuola elementare di South Park, il signor Mackey ricorda agli studenti che è il Giorno dell'apprezzamento del Canada. Dopodiché fa partire un video dove Steve Abootman, presidente del WGA (World Canadian Bureau), chiede agli studenti di ricordare tutti i contributi del Canada per il mondo. Gli studenti, cominciando da Cartman e Craig, rispondono con risate e sbeffeggiamenti. In Canada, quando il presidente viene a sapere della mancanza di interesse del mondo verso il Canada, decide di scioperare con tutto il paese. Il Canada entra quindi in sciopero, con tutti i suoi abitanti che si esibiscono in canti e balli coreografati.
Abootman e i suoi collaboratori appaiono in seguito a un'assemblea insieme ai leader mondiali, annunciando lo sciopero del paese. I delegati degli altri paesi sono però confusi su ciò che il Canada chieda realmente. Abootman risponde dicendo di volere più soldi, più precisamente i soldi ricavati da internet. Quando gli altri delegati cercano di spiegare che non possono dare al Canada altri soldi, Abootman si arrabbia e urla che lo scioperò continuerà. Intanto, Kyle osserva suo fratellino Ike (l'unico canadese della città) fuori dalla casa scioperare per il suo paese d'origine. Così, i ragazzi decidono di chiamare Abootman per far terminare lo sciopero. Durante la chiamata però vengono convinti che il Canada si merita più soldi, e decidono di aiutare il paese. Dopo aver organizzato un piano per ottenere dei "soldi di Internet", i ragazzi mettono un video di Butters che canta la canzone di Samwell What What (In the Butt) su YouToob. Il video diventa rapidamente famoso, e i ragazzi si recano al Dipartimento del Colorado dei Soldi di Internet. Per ritirare i loro soldi però, devono aspettare una lunga coda, in cui sono presenti le persone più famose di YouToob, come il Dramatic Chipmunk, Chris Crocker e Numa Numa. I fenomeni di Internet cominciano a discutere su chi è il più famoso e finiscono con l'uccidersi uno con l'altro. I ragazzi saltano quindi la coda e ricevono dieci milioni di dollari "virtuali".