L'acido ialuronico (in inglese hyaluronic acid, HA; base coniugata ialuronato), chiamato anche ialuronano, è un glicosamminoglicano anionico e non solfato, diffuso ampiamente nei tessuti connettivi, epiteliali e nervosi. Risulta unico tra i glicosamminoglicani in quanto privo di gruppi solfato, viene sintetizzato nella membrana plasmatica anziché nell'apparato di Golgi e può raggiungere dimensioni molecolari molto elevate: l'acido ialuronico del liquido sinoviale umano ha una massa molecolare media di circa 7 MDa per molecola, pari a circa 20 000 monomeri disaccaridici, mentre altre fonti indicano valori compresi tra 3 e 4 MDa.
In campo medico, l'acido ialuronico viene impiegato nel trattamento dell'artrosi del ginocchio e della sindrome dell'occhio secco, nella riparazione dei tessuti e delle ferite, oltre che come filler dermico in medicina estetica.
Queste applicazioni terapeutiche sono rese possibili grazie a modificazioni chimiche della molecola di acido ialuronico, le cui varianti sono tuttora oggetto di sviluppo.
In un individuo di circa 70 kg sono presenti all'incirca 15 grammi di ialuronano, un terzo dei quali viene rinnovato (ovvero degradato e ricombinato) ogni giorno.
In quanto componente fondamentale della matrice extracellulare, contribuisce in modo significativo alla proliferazione cellulare e alla migrazione, ed è coinvolto nella progressione di diversi tumori maligni. L'acido ialuronico è inoltre un costituente della capsula batterica extracellulare degli streptococchi di gruppo A e si ritiene svolga un ruolo rilevante nella loro virulenza.
Le modifiche chimiche apportate alla struttura dell'acido ialuronico consentono di migliorarne determinate proprietà fisiche e farmacologiche, come la biocompatibilità, la permeazione e il rilascio prolungato dei farmaci. I principali siti di modificazione includono i gruppi carbossilici, gli alcoli primari e i gruppi N-acetile, attraverso reazioni quali ammidazione, condensazione di Ugi, esterificazione ed eterificazione.
Funzione fisiologica Fino alla fine degli anni 1970, l'acido ialuronico veniva descritto principalmente come una sostanza viscosa e amorfa, ovvero un polimero carboidratico ubiquitario facente parte della matrice extracellulare. L'acido ialuronico rappresenta infatti un componente primario del liquido sinoviale, di cui aumenta la viscosità; insieme alla lubricina, costituisce uno dei principali elementi lubrificanti dell'articolazione.
È inoltre un elemento fondamentale della cartilagine articolare, all'interno della quale riveste ciascuna cellula (condrocita). Quando i monomeri di aggrecano si legano allo ialuronano in presenza della proteina HAPLN1 (proteina di legame tra acido ialuronico e proteoglicano 1), si formano complessi molecolari di grandi dimensioni fortemente caricati negativamente. Tali aggregati assorbono acqua e conferiscono alla cartilagine la propria resilienza e resistenza alla compressione. Con l'avanzare dell'età, il peso molecolare dello ialuronano presente nella cartilagine diminuisce, mentre la sua quantità complessiva tende ad aumentare.
È stato anche ipotizzato un ruolo lubrificante dello ialuronano nei tessuti connettivi muscolari per facilitare lo scorrimento tra gli strati di tessuto adiacenti. Una specifica tipologia di fibroblasti, integrata nei tessuti fasciali densi, è stata individuata come insieme cellulare specializzato nella biosintesi di questa matrice ricca di ialuronano, regolando la dinamica di scorrimento muscolare inter-fasciale.
L'acido ialuronico è anche un componente essenziale della pelle, dove partecipa attivamente ai processi di riparazione tissutale. Quando la cute viene esposta a un'eccessiva quantità di raggi UVB, si infiamma (ustione solare) e le cellule del derma riducono la sintesi di ialuronano, aumentandone al contempo la velocità di degradazione; i prodotti derivati da tale degradazione si accumulano quindi nel tessuto cutaneo a seguito dell'esposizione ai raggi UV.
Oltre al suo ruolo strutturale nelle matrici extracellulari, lo ialuronano contribuisce all'idrodinamica dei tessuti, alla mobilità e alla proliferazione cellulare, e partecipa a diverse interazioni molecolari con i recettori di superficie, in particolare con CD44 e RHAMM. L'aumento dell'espressione del recettore CD44 è considerato un marcatore primario di attivazione nei linfociti. Il contributo dello ialuronano alla crescita tumorale è associato in gran parte alla sua interazione con il CD44, che media i processi di adesione cellulare richiesti dalle cellule neoplastiche.
Sebbene lo ialuronano si leghi direttamente al recettore CD44, è stato evidenziato come i frammenti derivati dalla sua degradazione trasducano segnali infiammatori attraverso i recettori Toll-like receptor 2 (TLR2) e TLR4 nei macrofagi e nelle cellule dendritiche, dimostrando il coinvolgimento dello ialuronano nei meccanismi dell'immunità innata.
Sussistono tuttavia alcuni limiti applicativi dovuti alla rapida clearance e perdita del composto in vivo, che ne riducono la durata d'azione.
Riparazione delle ferite In quanto elemento cardine della matrice extracellulare, l'acido ialuronico ricopre un ruolo chiave nella rigenerazione tessutale, nella risposta infiammatoria e nell'angiogenesi, fasi fondamentali del processo di riparazione delle ferite. Tuttavia, revisioni sistematiche condotte al 2023 sui suoi effetti nella guarigione di lesioni croniche (quali ustioni, ulcere del piede diabetico o ferite chirurgiche) mostrano evidenze cliniche ancora limitate o insufficienti.
Sono presenti ulteriori evidenze limitate che indicano un possibile beneficio dell'acido ialuronico nel favorire la riepitelizzazione delle ulcere e nel contribuire in modesta misura al controllo del dolore. A contatto con l'acqua, l'acido ialuronico si idrata assumendo la consistenza di un gel, proprietà che lo rende ampiamente utilizzato in dermatologia e chirurgia plastica come filler dermico per la correzione delle rughe del volto; il suo effetto permane per un periodo compreso tra 6 e 12 mesi e il suo impiego è approvato dalla Food and Drug Administration.
Granulazione Il tessuto di granulazione è il tessuto connettivo fibroso e perfuso che sostituisce il coagulo di fibrina durante la guarigione delle lesioni. Si sviluppa a partire dalla base della ferita ed è in grado di colmarne la cavità. L'acido ialuronico è abbondantemente espresso nella matrice del tessuto di granulazione, dove facilita la migrazione delle cellule nella matrice provvisoria, la loro proliferazione e la strutturazione del tessuto rigenerato. Poiché l'innesco dell'infiammazione è un prerequisito essenziale per la granulazione, l'azione pro-infiammatoria dello ialuronano supporta questa fase della riparazione tessutale.
Migrazione cellulare La migrazione cellulare è un fenomeno essenziale per la formazione del tessuto di granulazione. Nelle prime fasi, la matrice extracellulare è ricca di acido ialuronico, il quale garantisce un ambiente idratato ed espanso che facilita il movimento e il distacco cellulare. La migrazione direzionata è regolata da interazioni specifiche tra lo ialuronano e i recettori di superficie, i quali attivano cascate di segnale mediate da proteine chinasi coinvolte nella motilità (come le chinasi Erk, la chinasi di adesione focale FAK e altre tirosine chinasi non recettoriali). Durante lo sviluppo embrionale, anche la via di migrazione delle cellule della cresta neurale risulta ricca di ialuronano; studi evidenziano che l'inibizione o il blocco dei recettori dello ialuronano rallenta la motilità cellulare.
La sintesi dell'acido ialuronico avviene direttamente a livello della membrana plasmatica, con estrusione immediata nello spazio extracellulare, promuovendo il microambiente idratato necessario al distacco e all'avanzamento cellulare.
Guarigione della pelle L'acido ialuronico gioca un ruolo di rilievo nell'epidermide sana e nel processo di riepitelizzazione. È un componente costitutivo della matrice extracellulare dei cheratinociti basali, svolge un'azione di scavenger sui radicali liberi e modula la proliferazione e la migrazione cellulare.
Nello strato basale dell'epidermide, dove risiedono i cheratinociti in proliferazione, l'acido ialuronico è presente in elevate concentrazioni e si localizza insieme al recettore CD44. È stato osservato che la somministrazione di acido retinoico (vitamina A) incrementa la sintesi di ialuronano cutaneo, migliorando l'idratazione dei tessuti e fornendo protezione contro i danni da fotoinvecchiamento e radiazioni solari.
Usi medici L'acido ialuronico è approvato dalla FDA per il trattamento dell'osteoartrosi del ginocchio mediante iniezione intrarticolare. Una revisione sistematica del 2012 ha tuttavia evidenziato che la qualità metodologica degli studi a supporto era tendenzialmente bassa, senza significativi benefici clinici e con possibili rischi di effetti avversi. Diversamente, una meta-analisi del 2020 ha riscontrato che le iniezioni intrarticolari di ialuronato ad alto peso molecolare apportano un miglioramento sia della sintomatologia dolorosa sia della funzione articolare nei pazienti affetti da gonartrosi.
Trova inoltre applicazione nella terapia della cheratocongiuntivita secca, come ingrediente comune nei prodotti cosmetici idratanti e in chirurgia estetica sotto forma di filler dermico. L'infiltrazione avviene solitamente mediante ago ipodermico o microcannula. In ambito oncologico radioterapico viene talvolta utilizzato come distanziatore dei tessuti da proteggere (ad esempio nel tumore della prostata). Tra le possibili complicazioni vi sono lesioni vascolari o nervose, dolore, ecchimosi, eritema e, raramente, occlusione vascolare o reazioni granulomatose da corpo estraneo.
Fonti e produzione L'acido ialuronico può essere ottenuto attraverso tre processi principali: l'estrazione da fonti animali, la produzione microbica e la sintesi chimica.
L'acido ialuronico fu originariamente estratto dal corpo vitreo bovino da Meyer e Palmer nel 1934. Successivamente è stato isolato anche dalla pelle di maiale, dalla cute umana e dalla cresta di gallo. La fonte animale più comune è rappresentata dalla cresta di gallo, in quanto sottoprodotto dell'industria delle carni.
Tuttavia, problematiche quali le basse rese, gli elevati costi di produzione e le questioni etiche legate all'estrazione da tessuti animali hanno favorito lo sviluppo di metodi di produzione microbica.
Struttura L'acido ialuronico è un polimero formato da unità disaccaridiche ripetute, composte da acido D-glucuronico e N-acetil-D-glucosammina, legate tra loro da legami glicosidici alternati β-(1→4) e β-(1→3). Una catena di acido ialuronico può contenere fino a 25 000 ripetizioni disaccaridiche. In vivo, le dimensioni dei polimeri di acido ialuronico possono variare da 5 000 a 20 000 000 Da. Il peso molecolare medio nel liquido sinoviale umano è compreso tra 3 e 4 milioni di Da, mentre quello purificato dal funicolo ombelicale umano è pari a 3 140 000 Da; altre fonti indicano un peso molecolare medio nel liquido sinoviale di circa 7 milioni di Da. In passato si riteneva che l'acido ialuronico contenesse silicio, ma si è poi scoperto che la sua presenza era dovuta a contaminazioni avvenute durante i processi di lavorazione.
L'acido ialuronico è energeticamente stabile, in parte grazie alla stereochimica dei disaccaridi che lo compongono. I gruppi funzionali più ingombranti su ciascun monomero glucidico occupano infatti posizioni equatoriali stericamente favorevoli, mentre gli atomi di idrogeno più piccoli assumono le posizioni assiali meno favorevoli.