Carriera professionistica Houston Texans Mitchell fu scelto nel corso del terzo giro del Draft 2010 dagli Houston Texans. Nella sua stagione da rookie disputò 15 partite, nessuna delle quali come titolare, mettendo a segno 28 tackle e un sack, Nella stagione 2011 giocò tutte le 16 partite della stagione regolare, mai come titolare, mettendo a referto 27 tackle e un altro sack.
Nella stagione 2012, Mitchell disputò le prime 3 gare come titolare su 16 presenze, facendo registrare 31 tackle, tre passaggi deviati e forzando un fumble. Nella successiva divenne stabilmente titolare della difesa dei Texans terminando con i nuovi primati in carriera per tackle (48) e sack (1,5).
Miami Dolphins L'11 marzo 2014, dopo essere diventato free agent, Mitchell firmò un contratto quadriennale del valore di 16 milioni di dollari con i Miami Dolphins.
San Francisco 49ers Nel 2017 Mitchell firmò con i San Francisco 49ers dove giocò per due stagioni.
Seattle Seahawks Il 24 luglio 2019, Mitchell firmò con i Seattle Seahawks. Il 7 novembre 2019 annunciò il ritiro dalla NFL.
San Francisco 49ers Il 1º gennaio 2020 Mitchell fece ritorno sui suoi passaggi rifirmando con i San Francisco 49ers. Il 2 febbraio 2020 scese in campo nel Super Bowl LIV in cui mise a segno un tackle e un sack condiviso con il compagno DeForest Buckner ma i 49ers furono sconfitti per 31-20 dai Kansas City Chiefs.
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