La malattia di Charcot-Marie-Tooth o CMT o Hereditary Motor and Sensory Neuropathy (HMSN), nota anche come neuropatia sensitivo-motoria ereditaria, è una sindrome neurologica ereditaria a carico del sistema nervoso periferico (neuropatia periferica). Deve il suo nome ai tre medici che per primi la descrissero: Jean-Martin Charcot, Pierre Marie, e Howard Henry Tooth.
Con il nome CMT sono indicate molte malattie, i cui sintomi sono estremamente diversi: la forma di gran lunga più diffusa è la 1A, che si caratterizza per perdita di tono muscolare e della sensibilità al tatto, in particolare agli arti inferiori al di sotto del ginocchio; meno frequentemente, e in genere negli stadi più avanzati della malattia, gli effetti si notano anche negli arti superiori al di sotto del gomito. Allo stato attuale non esistono cure, sebbene la CMT sia la malattia più diffusa tra le sindromi neurologiche ereditarie, con 36 casi di insorgenza ogni 100 000 nascite AA.VV. «Neurological dysfunction and axonal degeneration in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A» (2000).. A causa dei geni difettosi, la crescita della mielina dei nervi periferici risulta imperfetta e danneggiata causando danno all'assone.
In Italia è classificata dal Ministero della Sanità come malattia rara, sebbene la sua incidenza sia probabilmente sottostimata, come suggeriscono alcuni studi. Prima di identificare i geni responsabili, era spesso considerata a metà tra le neuropatie e le miopatie primitive, come una variante della distrofia muscolare.
Decorso È una malattia progressiva cronica, curabile ma non guaribile, che può portare a esiti completamente differenti: da insignificanti variazioni nelle capacità motorie all'atrofizzazione degli arti (che arrivano ad assumere una caratteristica forma assottigliata) con una serie di effetti correlati, da difficoltà di deambulazione e dolori muscolari fino (in rari casi) alla necessità permanente di sedia a rotelle. Non è una malattia letale e solo in alcuni casi rari e specifici la muscolatura respiratoria viene danneggiata. La neuropatia può rivelarsi anche in età adulta ma solitamente compare tra il primo e il secondo decennio di vita.
Diagnosi Per la diagnosi della sindrome esiste una linea guida approvata dalla SIN, la Società Italiana di NeurologiaLinee guida per la diagnosi della Malattia di Charcot-Marie-Tooth e delle neuropatie correlate , dal sito neuro.it. A grandi linee si può affermare che esistono moltissime varianti, che comportano diversi quadri clinici; la forma più diffusa è la "1A". Persone con la stessa variante possono presentare sintomi completamente diversi. Esistono molte forme di CMT e neuropatie ereditarie, molte con geni ancora sconosciuti e che spesso si presentano sotto diverse forme anche nella stessa famiglia, talvolta difficili da diagnosticare o non diagnosticate; a causa di ciò, la mancanza del gene specifico ricercato nel test del DNA può condurre a diagnosticare sia una neuropatia idiopatica o di altro tipo, sia di diagnosticare lo stesso la CMT o neuropatia genetica di altro tipo, in quanto l'assenza del gene determinante può non essere probante (vengono scoperti ogni anno nuovi geni e varianti di Charcot-Marie-Tooth).
Cura Nonostante i progressi fatti dalla ricerca nello studio delle cause e del decorso della malattia, a oggi non esiste una cura specifica. Si ricorda che sotto il nome CMT vengono raggruppate molte malattie con decorso molto diverso. La riabilitazione ha dato ottimi risultati. Una combinazione di accorgimenti nello stile di vita e/o l'assunzione attenta di farmaci possono contribuire a rallentare e ridurre gli effetti della sindrome. È stato sperimentato sull'uomo il trattamento della forma 1A con acido ascorbico, con risultati non significativi. Attualmente è in fase di sperimentazione lo studio clinico PREMIER su un farmaco chiamato PXT3003. Lo studio è in fase III e i risultati sono attesi per la fine del 2023.
Trattamento delle deformità Possono manifestarsi deformità progressive, in particolar modo a carico dei piedi, che risultano cavi, ma possono essere coinvolte anche le mani, la colonna vertebrale e le anche. Il trattamento in questi casi si avvale di riabilitazione, ortesi e chirurgia.
Tipi di CMT Sulla base di differenze genetiche e sintomatiche si distinguono diversi tipi di patologia. CMT di tipo 1 (CMT1): demielinizzante con varianti; tale tipo si manifesta nell'80% dei casi di CMT ed è la più frequente. I sottotipi sono caratterizzati da sintomi comuni, come demielinizzazione, rilevabile attraverso la misurazione della velocità di conduzione nervosa. Si tratta di una patologia autosomica dominante. CMT di tipo 2 (CMT2): assonale; questa variante si manifesta circa nel 20% dei pazienti affetti da CMT. Anche la CMT di tipo 2 è una neuropatia autosomica dominante, che colpisce in modo preponderante l'assone. La velocità di conduzione nervosa (NCV) risulta lievemente ridotta, a volte invece nei limiti del normale. CMT di tipo 3 (CMT2) o sindrome di Dejerine-Sottas. NCV molto ridotta. CMT di tipo 4 (CMT4): molto rara, di tipo spinale o con sordità. CMT di tipo 5: di tipo piramidale . CMT di tipo 6: atrofia ottica, raro. CMTDI: tipo autosomico intermedio dominante, raro. CMTRI: tipo autosomico intermedio recessivo, raro. CMT legata al cromosoma X (X-linked) (CMTX): la CMTX colpisce circa il 10-20% dei pazienti con CMT ed è di tipo dominante. Circa il 10% dei pazienti con CMTX presenta anche un'altra forma di CMT concomitante. CMT con blefaroptosi e parkinsonismoOMIM 118301..
Il gene KIAA1840, conosciuto anche come ALS5 o SPG11, coinvolto con la CMT, in alternativa è altresì legato alla sclerosi laterale amiotrofica giovanile (malattia completamente diversa e più grave).Identificato il gene responsabile della malattia Charcot-Marie-Tooth.
Tutti e cinque i tipi sono caratterizzati da ulteriori sottotipi, discussi brevemente nella tabella. Tipo OMIM Gene Locus Descrizione CMT1A 17p11.2 La più comune forma di CMT (colpisce circa il 70-80% di pazienti con CMT di tipo 1). La NCV è media (15–20 m/s) e si presentano tremori ed atassia. CMT1B 1q22 CMT causata da mutazioni sul gene che produce la proteina zero (P0), che colpisce circa il 5-10% dei pazienti con CMT di tipo 1. La NCV è media (<20 m/s) CMT1C 16p13.1-p12.3 CMT autosomica dominante che causa una grave demielinizzazione, evidente alla misurazione della NCV. Si manifesta solitamente a partire dall'infanzia, con sintomi identici alla CMT-1A. CMT1D 10q21.1-q22.1 La NCV è media (15–20 m/s) CMT2A o 1p36 Questa CMT è dovuta probabilmente a una mutazione sulla proteina 2 della mitofusione. Alcune ricerche hanno invece correlato tale patologia a mutazioni sulla proteina chinesina 1B. I pazienti CMT2A non mostrano differenze di NCV, dal momento che la patologia è tipicamente assonale. CMT2B RAB7 (, ) 3q21. CMT2B1 1q22 CMT assonale autosomica recessiva (laminopatia). CMT2C 12q23-q24 Tale CMT può provocare debolezza a carico delle corde vocali e del diaframma. CMT2D 7p15 I pazienti CMT2D, con mutazione a carico di GARS, tendono ad avere sintomi più gravi a carico delle estremità superiori (le mani), evento atipico per i pazienti CMT in genere. CMT2E 8p21 CMT2F 7q11-q21 CMT2G 12q12-13 CMT2H 8q13-q21.1 CMT2J 1q22 CMT2K 8q13-q21.1 CMT2L 12q24 CMT4A 8q13-q21.1 CMT autosomica recessiva. CMT4B1 11q22 CMT autosomica recessiva. CMT4B2 CMT4B2 () 11p15 CMT autosomica recessiva. Il gene può anche essere chiamato "SBF2/MTMR13". CMT4C KIAA1985 () 5q32 CMT che può condurre a compromissione respiratoria. CMT4D 8q24.3 CMT autosomica recessiva, demielinizzante, caratterizzata da sordità. CMT1E 17p11.2 CMT autosomica dominante, demielinizzante, caratterizzata da sordità. CMT4E 10q21.1-10q22.1 "CMT4E" è un nome provvisorio. CMT4F 19q13.1-19q13.2 "CMT4F" è un nome provvisorio, demielinizzante, assonale o spinale, a volte associata a PNHContactin-Associated Protein-Like 2-Related Peripheral Nerve Hyperexcitability Associated With Charcot-Marie-Tooth Type 4F.Pseudomyotonia and tetany in a familial neuropathy resembling Charcot-Marie-Tooth disease.Neuronal type of Charcot-Marie-Tooth Disease with a syndrome of contrinuous motor unit activity.Neuromyotonia in the spinal form of Charcot-Marie-Tooth disease.. CMT4J KIAA0274 () 6q21 CMT autosomica recessiva. CMTX1 Xq13.1 CMT caratterizzata da una NCV nella media. CMTX2 Xq22.2 CMT CMT con blefaroptosi e parkinsonismo. CMT CMT con aplasia cutis congenita di tipo 1. Neuropatia ereditaria con predisposizione alle paralisi da pressione La neuropatia ereditaria con predisposizione alle paralisi da pressione (HNPP) è una neuropatia periferica genetica ereditaria, talvolta considerata una variante della malattia di Charcot-Marie-Tooth, con mononeuropatia ricorrente, scatenata da alcune attività fisiche solitamente innocue, come quelle che prevedono leggeri stress meccanici sul nervo (compressione, movimenti ripetuti o allungamento degli arti: es. accavallare le gambe, tenere le mani in posizioni innaturali a lungo, ecc.).
Detta anche neuropatia tomaculare, è causata dal gene PMP22 del cromosoma 17p11.2 (lo stesso cromosoma dove presente il gene che causa il sottotipo CMT1E, caratterizzata da compromissione del nervo uditivo) ed è caratterizzata, anziché da classica demielinizzazione permanente, dalla membrana mielinica più spessa del normale in alcuni punti (tomacule). Nella HNPP si verificano paralisi temporanee in seguito a compressione del nervo, in quanto facilitate da tale malformazione della guaina che preme sull'assone. La HNPP è generalmente causata dal gene PMP22 che codifica la proteina 22 della mielina periferica del cromosoma 17p12 e secondariamente dalla mutazione della proteina Gly94fsX222 (c.281_282insG), causata dal gene PMP 22 del cromosoma 17p11.2 coinvolto nella CMT di tipo 1E. Nuove varianti genetiche diverse a livello di cromosoma vengono spesso scoperte come nel caso di molte neuropatie congenite.van Paassen, Barbara W; Kooi, Anneke J van der; Spaendonck-Zwarts, Karin Y van; Verhamme, Camiel; Baas, Frank; Visser, Marianne de (19 March 2014). "PMP22 related neuropathies: Charcot-Marie-Tooth disease type 1A and Hereditary Neuropathy with liability to Pressure Palsies". Orphanet Journal of Rare Diseases. 9 (1). ISSN 1750-1172. doi:10.1186/1750-1172-9-38. Retrieved 18 August 2016. Essa è chiamata anche coi nomi di paralisi da raccolta delle patate o da impianto dei bulbi di tulipano, poiché venne identificata la prima volta da Charcot, Marie e Tooth nel 1886 in una famiglia olandese dedita alla coltivazione dei tulipani.Neuropatia ereditaria con predisposizione alle paralisi da pressione, Orphanet.
La diagnosi si basa essenzialmente sui sintomi manifesti, la diagnosi differenziale e l'anamnesi famigliare, poi il test genetico (positivo nell'80% dei casi) ed eventualmente la biopsia al nervo. La HNPP insorge di solito nella seconda decade. La velocità di conduzione nervosa, tranne nel sito interessato dalla compressione temporanea e lungo il nervo situato dopo di esso, risulta solitamente normale, per cui è difficile individuare la patologia con l'elettromiografia ed elettroneurografia, se la paralisi non è in corso o non ha causato atrofia da denervazione permanente o danni residui.