Linezolid je sintetični antibiotik, ki se uporablja pri hudih okužbah z grampozitivnimi bakterijami, odpornimi proti številnim drugim antibiotikom. Spada v skupino oksazolidinonov in je učinkovit proti večini grampozitivnih bakterij, ki povzročajo bolezni, vključno s streptokoki, proti vankomicinu odpornimi enterokoki (VRE) in proti meticilinu odpornim Staphylococcus aureus (MRSA). Glavne indikacije linezolida so okužbe kože in mehkih tkiv ter pljučnice (zlasti bolnišnične), čeprav je čedalje pogostejša nenamenska uporaba za številne druge okužbe. Proizvajalec Pfizer ga je dal na tržišče pod različnimi zaščitenimi imeni: Zyvox® (v ZDA, Avstraliji ...), Zyvoxid® (v Evropi) in Zyvoxam® (v Kanadi in Mehiki).
Učinkovina je bila odkrita v 90-ih, dovoljenje za promet pa je prejela leta 2000; linezolid je bil prvi oksazolidinonski antibiotik, prisoten na tržišču, in je zaenkrat še edini, čeprav so drugi v fazi razvoja. Je zaviralec sinteze beljakovin in na ta način zavira bakterijsko rast. Tak mehanizem izrabljajo številni antibiotiki, vendar kaže, da je mehanizem delovanja linezolida edinstven, značilen za oksazolidinone. Bakterijska odpornost proti linezolidu je zaenkrat redka.
Pri kratkotrajni uporabi je linezolid sorazmerno varna učinkovina; uporablja se lahko pri bolnikih vseh starosti in tudi pri bolnikih z okvarami ledvic ali jeter. Med neželene učinke pri kratkotrajni uporabi sodijo glavobol, driska, slabost. Pri dolgotrajnejši uporabi pa naj bi povzročal hude neželene učinke, kot sta zaviranje delovanja kostnega mozga in trombocitopenijo (znižanje števila krvnih ploščic); opisana neželena učinka se pojavljata zlasti pri več kot dvotedenskem dajanju. Če se aplikacija ne prekine, lahko povzroči periferno nevropatijo, ki je lahko tudi nepovratna, poškodbe vidnega živca in laktacidozo (kopičnje mlečne kisline) – ti neželeni učinki so posledica mitohondrijske toksičnosti.
Linezolid je precej drago zdravilo; en cikel zdravljenja lahko stane več tisoč evrov. Vendar pa podatki kažejo, da je v primerjavi z drugimi antibiotiki stroškovno učinkovitejši, predvsem zaradi možnosti prehoda z intravenskega dajanja na peroralno uporabo, ko je bolnik dovolj stabilen, in pri tem ni potrebno spreminjanje odmerka.
Zgodovina Že od 50-ih let prešnjega stoletja je znano, da so oksazolidinoni zaviralci monoaminske oksidaze. Njihovo protimikrobno delovanje so odkrili v 70-ih. Detailed review of the discovery and development of the whole oxazolidinone class, including information on synthesis and structure-activity relationships. Leta 1978 je družba DuPont patentirala niz oksazolidinonskih derivatov kot učinkovite spojine proti bakterijskim in glivičnim okužbam rastlin, leta 1984 pa so z novim patentom zaščitili njihovo uporabo pri bakterijskih okužbah pri sesalcih. Leta 1987 so pri DuPontu predstavili podroben opis oksazolidinonov kot nove skupine antibiotikov s svojstvenim mehanizmom delovanja. Zgodnje spojine so izkazale hepatotoksične učinke in nadaljnji razvoj se je zato zaustavil.
Podjetje Pharmacia & Upjohn je v 90-ih začela s svojim raziskovanjem oksazolidinonov. Študije razmerja med strukturo in delovanjem so vodile do razvoja več podskupin oksazolidinonskih derivatov z različnimi varnostnimi profili in protimikrobno učinkovitostjo. Dve spojini sta postali kandidatki za učinkovino: eperezolid in linezolid. V predkliničnih študijah sta potencialni učinkovini izkazovali podobno varnost in protimikrobno učinkovitost, zato sta obe prešli v fazo I kliničnih raziskav, da bi ugotovili razlike v farmakokinetiki. Tako so ugotovili farmakoknetično prednost pri linezolidu zaradi potrebe po le dvakrat dnevni aplikaciji, medtem ko je bilo treba dajati eperezolin trikrat dnevno, da so dosegli podobno izpostavljenost zdravilu. Zato je v nadaljnje raziskovanje prešel linezolid. Ameriški Urad za prehrano in zdravila (FDA) je izdalo dovoljenje za trženje zdravila v ZDA 18. aprila 2000. Comprehensive review of the FDA approval process. Includes detailed reviews of the chemistry and pharmacology of linezolid, correspondence between the FDA and Pharmacia & Upjohn, and administrative documents. Zdravilo je nato dobilo dovoljenje za promet v Braziliji junija 2000, v Veliki Britaniji januarja 2001, na Japonskem in v Kanadi aprila 2001, v Evropi (v različnih mesecih leta 2001, odvisno od države), in nato še v drugih dražvah latinske Amerike in Azije.
Zaenkrat je linezolid edini oksazolidinonski antibioti na tržišču, vendar so nekatere druge učinkovine v fazi razvoja, npr. posizolid (AZD2563), ranbezolid (RBx 7644), torezolid (TR-701) in radezolid (RX-1741).
Spekter delovanja
Linezolid je učinkovit proti vsem klinično pomembnim grampozitivnim bakterijam (le-te so obdane z debelim peptidoglikanskim slojem in so brez zunanje membrane), tudi proti Enterococcus faecium in Enterococcus faecalis (vključno s proti vankomicinu odpornimi enterokoki), Staphylococcus aureus (vključno s proti meticilinu odpornim Staphylococcus aureus, MRSA), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, alfahemolitičnim streptokokom, Listeria monocytogenes in korinebakterijam (slednje so med najobčutljivejšimi na linezolid z minimalno inhibitorno koncentracijo manj kot 0,5 mg/L). V raziskavah in vitro izkazuje linezolid tudi visoko učinkovitost proti nekaterim mikobakterijam. Podatki kažejo, da je zelo učinkovit proti bakterijam iz rodu nokardij, vendar avtorji zaradi visokih stroškov in potencialnih resnih neželenih učinkov priporočajo kombiniranje z drugimi antibiotiki oziroma uporabo v primerih, ko druge oblike antibiotičnega zdravljenja niso uspešne.
Linezolid naj bi deloval bakteriostatično na večino bakterij (zavre njihovo rast in razmnoževanje, vendar jih ne ubije), proti streptokokom pa izkazuje tudi delno baktericidni učinek (jih ubije). Nekateri avtorji navajajo, da se linezolid kljub bakteriostatičnemu učinku v raziskavah in vitro obnaša v in vivo razmerah kot baktericidni antibiotik, ker zavre proizvodnjo stafilokoknih in streptokoknih toksinov. Izkazuje tudi postantibiotični učinek, ki za večino bakterij znaša eno uro. To pomeni, da je ta čas bakterijska rast zavrta, čeprav so v krvi koncentracije antibiotika zelo nizke.
Gramnegativne bakterije Linezolid nima klinično pomembnega učinka na večino gramnegativnih bakterij; na primer psevdomonasi in enterobakterije niso občutljive. In vitro je učinkovit proti Pasteurella multocida, Pridobljeno 15. 5. 2009. Fusobacterium, Moraxella catarrhalis, Legionella, Bordetella, in Elizabethkingia meningoseptica ter zmerno učinkovit (z minimalno inhibitorno koncentracijo 8 mg/L za 90 % sevov) proti Haemophilus influenzae. Zaradi učinkovitega delovanja se je linezolid uporabljal kot zdravilo druge izbire pri zdravljenju okužb s Capnocytophaga.
Primerljivi antibiotiki Spekter delovanja linezolida proti grampozitivnim bakterijam je podoben kot pri glikopeptidnih antibiotikih (predvsem vankomicin, ki je dolgo veljal za standard v zdravljenju okužb z MRSA); pogoste so primerjave med linezolidom in vankomicinom. Drugi primerljivi antibiotiki so teikoplanin (prav tako glikopeptidni antibiotik), kvinupristin/dalfopristin (kombinacija dveh streptograminov, neučinkovita proti E. faecalis) in daptomicin (lipopeptid); nekateri so še v fazi razvoja, npr. ceftobiprol, dalbavancin in telavancin. Linezolid je edini, ki se lahko uporablja peroralno (z zaužitjem). V prihodnosti bi lahko predstavljala oritavancin in iklaprim uporabni alternativni učinkovini za peroralno uporabo, vendar sta oba še v zgodnjih fazah kliničnega razvoja.
Terapevtska uporaba Glavna indikacija linezolida je zdravljenje hudih okužb z grampozitivnimi bakterijami, ki so odporne proti drugim antibiotikom; ne sme se uporabljati pri okužbah, ki so občutljive na antibiotike z ožjim spektrom delovanja, kot so penicilini in cefalosporini. Linezolid je tako v poljudnem tisku kot strokovnih člankih pogosto opisan kot rezervni antibiotik, torej antibiotik, se uporablja preudarno, da bakterije ne razvijejo odpornosti.
V ZDA je Urad za prehrano in zdravila (FDA) odobril naslednje indikacije: okužbe s proti vankomicinu odpornimi enterokoki, z invazijo bakterij v krvni obtok ali brez nje; bolnišnične pljučnice in zunajbolnišnične pljučnice, ki jih povzročata S. aureus ali S. pneumoniae; zapletene okužbe kože in kožnih struktur, ki jih povzročajo na linezolid občutljive bakterije, vključno z okužbami diabetičnega stopala, razen če pride pride do zapleta z osteomielitisom (okužba kostnine in kostnega mozga); druge okužbe kože ali mehkih tkiv, ki jih povzročata S. pyogenes ali S. aureus. V Združenem kraljestvu so pljučnice in zapletene okužbe kože in kožnih struktur edine predpisane indikacije. Po podatkih je linezolid varno in učinkovito zdravilo za uporabo pri otrocih in novorojenčkih, prav tako kot pri odraslih. Enake indikacije ima zdravilo tudi v Sloveniji.Povzetek glavnih značilnosti zdravila Zyvoxid, zadnja revizija besedila 11.6.2010.
Okužbe kože in mehkih tkiv Obsežna metaanaliza randomiziranih nadzorovanih raziskav je pokazala, da je linezolid pri zdravljenju okužb kože in mehkih tkiv z grampozitivnimi bakterijami učinkovitejši od glikopeptidnih antibiotikov (npr. vankomicin ali teikoplanin) ali betalaktamskih antibiotikov. Strukturiran izvleček z oceno kakovosti dostopen v DARE. Manjše študije kažejo tudi na prednost pred teikoplaninom pri vseh hudih grampozitivnih okužbah.
Pri zdravljenju diabetičnega stopala se je linezolid izkazal kot cenejši in učinkovitejši od vankomicina. Leta 2004 je neslepa študija pokazala, da je linezolid nasploh enako učinkovit kot ampicilin/sulbaktam ali koamoksiklav in veliko učinkovitejši pri bolnikih z razjedami na stopalu in brez osteomielitisa, vendar je tudi pogostnost neželenih učinkov znatno večja. Metaanaliza iz leta 2008, ki je upoštevala 18 randomiziranih nadzorovanih raziskav, pa je pokazala, da je zdravljenje z linezolidom neučinkovito v enakem obsegu kot pri drugih antibiotikih, ne glede na to, ali je pri bolniku prisoten osteomielitis.
Nekateri avtorji dajejo prednost uporabi kombinacije cenejših in stroškovno učinkovitejših zdravil (na primer kotrimoksazol in rifampicin ali klindamicin) pri okužbah kože in mehkih tkiv, če to omogoča občutljivost povzročitelja.
Pljučnica Pri zdravljenju pljučnice ni dokazov, da bi obstajale znatne razlike v uspešnosti zdravljenja z linezolidom, glikopeptidi ali ustreznimi betalaktamskimi antibiotiki. Smernice za zdravljenje zunajbolnišnične pljučnice, ki sta jih razvila Ameriško torakalno združenje in Ameriško društvo za nalezljive bolezni, priporočajo linezolid kot rezervni antibiotik za primere, ko je MRSA dokazano povzročitelj bolezni ali če obstaja sum na MRSA na osnovi kliničnih znakov. Smernice Britanskega torakalnega društva ne priporočajo linezolida kot zdravilo prvega izbora, temveč kot alternativo vankomicinu. Linezolid je tudi sprejemljiva oblika zdravljenje zunajbolnišničnih pljučnic, ki jih povzročajo pnevmokoki, odporni proti penicilinom.
Za bolnišnične pljučnice, povzročene z MRSA, ameriške smernice priporočajo kot zdravilo prvega izbora bodisi linezolid bodisi vankomicin. Nekatere študije so pokazale, da ima linezolid pri zdravljenju bolnišničnih pljučnic prednost pred vankomicinom, zlasti pri z respiratorjem povezani pljučnici, povzročeni z MRSA, najbrž zato, ker linezolid prehaja v veliko večji meri v bronhialno tekočino kot vankomicin. Vendar so se porodila določena vprašanja v zvezi s temi študijami, ki postavljajo pod vprašaj rezultate, ki dajejo prednost linezolidu. Vsekakor ima linezolid dve prednosti: biološko uporabnost (omogoča enostaven preklop na peroralno zdravljenje) in da je primeren tudi za bolnike s slabim ledvičnim delovanjem (medtem ko je pri vankomicinu v takih primerih težavno določiti pravo odmerjanje).
Nenamenska uporaba