Гомоцистинурія — це спадкове захворювання метаболізму амінокислоти метіоніну, спричинене дефіцитом цистатіонін-бета-синтази або метіонінсинтази. Це успадкована аутосомно-рецесивна ознака — щоб виникло захворювання, дитина повинна успадкувати копію дефектного гена від обох батьків. Симптоми гомоцистинурії також можуть бути спричинені дефіцитом вітамінів B6, B12 або фолієвої кислоти.

Ознаки та симптоми Цей генетичний дефект призводить до мультисистемного ураження сполучної тканини, м'язів, центральної нервової системи (ЦНС) та серцево-судинної системи. Гомоцистинурія являє собою групу спадкових метаболічних захворювань, що характеризуються накопиченням амінокислоти гомоцистеїну в сироватці крові та підвищеним виділенням гомоцистеїну з сечею. Немовлята виглядають нормально, а ранні симптоми, якщо такі є, нечіткі.

Ознаки та симптоми гомоцистинурії, які можуть спостерігатися, включають наступне:

Гомоцистинурія у сімейному анамнезі Виражений рум'янець М'язовоскелетні прояви Високий зріст, струнка статура, що нагадує габітус при синдромі Марфана Довгі кінцівки Високий підйом стопи Х-подібні коліна Деформації грудної клітки (воронкоподібна ат киляподібна) Розлади інтелекту Судоми Психічні хвороби Очні аномалії: Дислокація кришталика — на відміну від синдрому Марфана, для якого характерна ектопія кришталика догори, при гомоцистинурії типовою є ектопія (сублюксація) кришталика донизу. Міопія (короткокозорість) Глаукома Атрофія оптичного нерва Відшарування сітківки Катаракта Судинні патології Гомоцистеїн зв'язується з ендотелієм кровоносних судин і активує сигнальні шляхи, що призводять до вивільнення прозапальних молекул. Це може спричинити наступне: Активне утворення атеросклеротичних бляшок у молодому віці, які уражають багато артерій, але не коронарні Внутрисудинний тромбоз

Причина Зазвичай це спричинено дефіцитом ферменту цистатіонін-бета-синтази (ЦБС), мутаціями інших споріднених ферментів, таких як метіонін-синтаза, або дефіцитом фолієвої кислоти, вітаміну B12 та/або піридоксину (вітаміну B6).

Діагноз Термін «гомоцистинурія» описує підвищене виділення тіолової амінокислоти гомоцистеїну з сечею (і, до речі, також підвищену концентрацію в плазмі). Джерелом цього підвищення може бути один з багатьох метаболічних факторів, лише одним з яких є дефіцит ЦБС. Інші включають дефекти реметилювання (дефекти кобаламіну, дефіцит метіонінсинтази, MTHFR) та дефіцит вітамінів, включаючи рибофлавін (вітамін B2), піридоксальфосфат (вітамін B6), фолат (вітамін B9) та кобаламін (вітамін B12). З огляду на це, для встановлення диференціального діагнозу необхідний комбінований підхід до лабораторної діагностики.

Дефіцит ЦБС можна діагностувати за допомогою рутинної метаболічної біохімії. Генетичне тестування може бути використане для скринінгу відомих мутацій. У першому випадку, аналіз амінокислот плазми або сечі часто показує підвищення рівня метіоніну та наявність гомоцистеїну. Багато програм неонатального скринінгу включають метіонін як метаболіт. Розлад можна відрізнити від дефектів реметилювання (наприклад, MTHFR, дефіцит метіонінсинтази або дефекти кобаламіну) замість підвищеної концентрації метіоніну. Крім того, аналіз органічних кислот або кількісне визначення метилмалонової кислоти повинні допомогти виключити дефекти кобаламіну (вітаміну B12) та дефіцит вітаміну B12, що дає змогу провести диференціальний діагноз.

Лабораторний аналіз самого гомоцистеїну є складним, оскільки його більша частина (можливо, понад 85 %) зв'язана з іншими тіоловими амінокислотами та білками у формі дисульфідів (наприклад, цистеїн у цистин-гомоцистеїні, гомоцистеїн у гомоцистеїн-гомоцистеїні) через дисульфідні зв'язки. Оскільки як рівноважний процес частка вільного гомоцистеїну є змінною, справжнє значення загального гомоцистеїну (вільний + зв'язаний) є корисним для підтвердження діагнозу та, зокрема, для моніторингу ефективності лікування. З цією метою доцільно проводити аналіз загального гомоцист(е)ину, в якому всі дисульфідні зв'язки піддаються відновленню перед аналізом, традиційно за допомогою ВЕРХ після дериватизації флуоресцентним агентом, що дає справжнє відображення кількості гомоцистеїну у зразку плазми.

Лікування Специфічного лікування гомоцистинурії немає. Багатьох людей лікують високими дозами вітаміну B6 (також відомого як піридоксин). Ефективність лікування оціюється як трохи менше 50 % пацієнтів, які реагують і повинні приймати додатковий вітамін B6 до кінця життя. Ті, хто не реагує на піридоксин, зазвичай реагують на добавки фолієвої кислоти та триметилгліцину (бетаїну). Зазвичай це опосередковується активністю цистатіонін бета-синтази, тобто ті, хто має адекватну активність ЦБС, зазвичай реагують на B6. Інколи до раціону додають цистеїн, що може бути корисним, оскільки з нього синтезується глутатіон (що може бути важливим для зниження оксидативного стресу). Також може використовуватися рибофлавін, кофактор ферментного шляху MTHFR та кількох шляхів, пов'язаних з глутатіоном.

Бетаїн (N,N,N-триметилгліцин) використовується для зниження концентрації гомоцистеїну за рахунок сприяння перетворенню гомоцистеїну назад у метіонін, тобто збільшення потоку через шлях реметилювання незалежно від похідних фолієвої кислоти (які переважно активні в печінці та нирках). Реформований метіонін потім поступово виводиться шляхом включення в білок організму. Метіонін, який не перетворюється на білок, перетворюється на S-аденозилметіонін, який знову утворює гомоцистеїн. Тому бетаїн ефективний лише тоді, коли кількість метіоніну, що підлягає видаленню, невелика. Тому лікування включає як бетаїн, так і дієту з низьким вмістом метіоніну. При класичній гомоцистинурії (дефіцит ЦБС) рівень метіоніну в плазмі зазвичай підвищується вище нормального діапазону 30 мікромоль/л, потенційно токсичні рівні становлять більше 400 мікромоль/л.

Рекомендована дієта При дефіциті цистатіонін-бета-синтази (тобто коли пацієнт не реагує на добавки вітаміну B6) рекомендується низькобілкова дієта, що, окрім добавок, вимагає вживання продуктів з низьким вмістом певних типів амінокислот (наприклад, метіоніну).

Прогноз Тривалість життя пацієнтів з гомоцистинурією скорочується лише за відсутності лікування. Відомо, що у віці до 30 років майже чверть пацієнтів помирає внаслідок тромботичних ускладнень (наприклад, інфаркту міокарда).

Суспільство та культура Існує теорія, що Аменхотеп IV Ехнатон, фараон вісімнадцятої династії Єгипту, міг мати гомоцистинурію.

Див. також

Цистинурія Метилювання ДНК Гіпергомоцистеїнемія

Примітки