Дегідроепіандростерон (ДГЕА), також відомий як Андростенолон, є ендогенним попередником стероїдних гормонів. Це один з найпоширеніших циркулюючих стероїдів у людини.William F Ganong MD, 'Review of Medical Physiology', 22nd Ed, McGraw Hill, 2005, p. 362. Дегідроепіандростерон виробляється в надниркових залозахThe Merck Index, 13th Edition, 7798 , гонадах та головному мозку. Він є метаболічним проміжним продуктом у біосинтезі андрогенів та естрогенів — статевих стероїдів як у гонадах, так і в різних інших тканинах. Однак, ДГЕА також має різноманітні потенційні біологічні ефекти сам по собі, зв'язуючись з низкою ядерних та клітинних рецепторів , та діючи як нейростероїд та модулятор рецепторів нейротрофічного фактора.
У США дегідроепіандростерон продається як безрецептурна добавка та ліки під назвою прастерон.
Біологічна функція
Як андроген Дегідроепіандростерон та інші надниркові андрогени, такі як андростендіон, хоча й є відносно слабкими андрогенами, відповідають за андрогенні ефекти адренархе, такі як ранній ріст лобкового та пахвового волосся, запах тіла дорослого типу, підвищена жирність волосся та шкіри, а також легке акне. Дегідроепіандростерон локально посилюється шляхом перетворення на тестостерон та дигідротестостерон у шкірі та волосяних фолікулах. Жінки з синдромом повної нечутливості до андрогенів, які мають нефункціональний андрогенний рецептор, та є імунними до андрогенної дії та інших андрогенів, мають відсутнє або лише рідке/мізерне лобкове та пахвове волосся, а також волосся на тілі загалом, що демонструє роль дегідроепіандростерону та інших андрогенів у розвитку волосся на тілі як в адренархе, так і в пюбархе.
Як естроген Дегідроепіандростерон є слабким естрогеном. Крім того, він трансформується в потужні естрогени, такі як естрадіол, у певних тканинах, таких як вагіна, і таким чином спричиняє естрогенний ефект у цих тканинах.
Як нейростероїд Як нейростероїд та нейротрофін, дегідроепіандростерон має важливий вплив на центральну нервову систему.
Біологічна активність
Гормональна активність Андрогенний рецептор Хоча дегідроепіандростерон діє як ендогенний попередник більш потужних андрогенів, таких як тестостерон та дигідротестостерон, було виявлено, що дегідроепіандростерон сам по собі має певний ступінь андрогенної активності, діючи як низькоафінний (Ki = 1 мкМ) слабкий частковий агоніст андрогенного рецептора. Однак його власна активність на рецепторі досить слабка, і через це, через конкуренцію за зв'язування з повними агоністами, такими як тестостерон, він може фактично поводитися більше як антагоніст залежно від рівня тестостерону та дигідротестостерону у крові, а отже, як антиандроген. Однак його афінність до рецептора дуже низька, і з цієї причини навряд чи має велике значення за нормальних обставин.
Естрогенові рецептори Окрім спорідненості до андрогенного рецептора, було також виявлено, що дегідроепіандростерон зв'язується (та активує) естрогенові рецептори ESR1 і ESR2 зі значеннями Ki 1,1 мкМ та 0,5 мкМ відповідно, а також значеннями EC50 >1 мкМ та 200 нМ відповідно. Хоча було виявлено, що він є частковим агоністом ESR1 з максимальною ефективністю 30–70 %, концентрації, необхідні для такого ступеня активації, роблять малоймовірним, що активність дегідроепіандростерону на цьому рецепторі є фізіологічно значущою. Однак, що примітно, дегідроепіандростерон діє як повний агоніст ESR2 з максимальною відповіддю, подібною або навіть трохи більшою, ніж у естрадіолу, а його рівні в кровообігу та місцевих тканинах організму людини достатньо високі, щоб активувати рецептор у тому ж ступені, що й рівні естрадіолу в крові, дещо вищі за їх максимальні, неовуляторні концентрації; зокрема, при поєднанні з естрадіолом з рівнями, еквівалентними їхнім фізіологічним концентраціям, загальна активація ESR2 подвоїлася.
Інші ядерні рецептори Дегідроепіандростерон не зв'язується з рецепторами прогестерону, глюкокортикоїдів або мінералокортикоїдів, та не активує їх. Інші ядерні рецепторні мішені дегідроепіандростерону, окрім рецепторів андрогенів та естрогенів, включають PPARα, PXR та CAR. Проте, хоча дегідроепіандростерон є лігандом PPARα та PXR у гризунів, у людей він не має таких властивостей. Окрім прямих взаємодій, вважається, що дегідроепіандростерон регулює низку інших білків через непрямі, геномні механізми, включаючи ферменти CYP2C11 та 11β-HSD1 — останній з яких є важливим для біосинтезу глюкокортикоїдів, таких як кортизол, і, як передбачається, бере участь в антиглюкокортикоїдних ефектах дегідроепіандростерону — та білок-носій IGFBP1.
Нейростероїдна активність
Рецептори нейромедіаторів Було виявлено, що дегідроепіандростерон безпосередньо діє на кілька нейромедіаторних рецепторів, зокрема як позитивний алостеричний модулятор NMDA-рецептора, як негативний алостеричний модулятор ГАМКA-рецептора, та як агоніст σ1-рецептора.
Рецептори нейротрофінів У 2011 році було зроблено цікаве відкриття, що дегідроепіандростерон, а також його сульфатний естер, дегідроепіандростерон сульфат, безпосередньо зв'язуються та активують NTRK1 та NGFR, рецептори нейротрофінів, таких як фактор росту нервів та нейротрофічний фактор мозку, з високою спорідненістю. Згодом було також виявлено, що дегідроепіандростерон зв'язується з NTRK2 і NTRK3 з високою спорідненістю, хоча він активував лише NTRK2, а не NTRK3. Дегідроепіандростерон та дегідроепіандростерон сульфат зв'язуються з цими рецепторами зі спорідненістю в низькому наномолярному діапазоні (близько 5 нМ), яка, тим не менш, була приблизно на два порядки нижчою порівняно з високопотужними поліпептидними нейротрофінами, такими як фактор росту нервів (0,01–0,1 нМ). У будь-якому випадку дегідроепіандростерон і дегідроепіандростерон сульфат циркулюють у необхідних концентраціях для активації цих рецепторів і тому були ідентифіковані як важливі ендогенні нейротрофічні фактори. Відтоді їх називають «стероїдними мікронейротрофінами» через їхню низьку молекулу та стероїдну природу порівняно з їхніми поліпептидними аналогами нейротрофінами. Подальші дослідження показали, що дегідроепіандростерон та/або дегідроепіандростерон сульфат насправді можуть бути філогенетично давніми «предковими» лігандами рецепторів нейротрофінів з раннього етапу еволюції нервової системи. Висновки про те, що дегідроепіандростерон зв'язується з рецепторами нейротрофінів та потужно їх активує, можуть пояснити позитивний зв'язок між зниженням рівня дегідроепіандростерону в крові з віком та віковими нейродегенеративними захворюваннями.
Білок 2, пов'язаний з мікротрубочками Подібно до прегненолону, його синтетичного похідного 3β-метоксипрегненолону (MAP-4343) та прогестерону, було виявлено, що дегідроепіандростерон зв'язується з білком 2, пов'язаним з мікротрубочками (MAP2), зокрема з підтипом MAP2C (Kd = 27 мкМ). Однак незрозуміло, чи збільшує дегідроепіандростерон зв'язування MAP2 з тубуліном, подібно до прегненолону.
РДУГ Деякі дослідження показали, що в осіб із РДУГ рівень дегідроепіандростерону в крові занадто низький, а лікування метилфенідатом (стимулятор інгібування зворотного захоплення норадреналіну та дофаміну) або бупропіоном (антидепресант з групи інгібіторів зворотного захоплення норадреналіну та дофаміну) нормалізує рівень дегідроепіандростерону.
Інша активність
Інгібітор глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази Дегідроепіандростерон є неконкурентним інгібітором глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази (Ki = 17 мкМ; IC50 = 18,7 мкМ), та здатний знижувати рівень НАДФ, та зменшує утворення вільних радикалів, залежних від НАДФ. Вважається, що ця дія може бути відповідальною за значну частину протизапальної, антигіперпластичної, хіміопрофілактичної, антигіперліпідемічної, антидіабетичної активності дегідроепіандростерону, та активності проти ожиріння, а також певну імуномодулюючу активність (з деякими експериментальними доказами, що підтверджують це припущення). Однак також було зазначено, що пригнічення активності глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази дегідроепіандростероном in vivo не спостерігалося, і що концентрації, необхідні для пригнічення глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази дегідроепіандростероном in vitro, є дуже високими, що робить можливе пригнічення глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази внаслідок дії дегідроепіандростерону малоймовірним.
Рак Дегідроепіандростерон у формі біодобавок рекламувався як засіб для профілактики раку, наукових доказів на підтвердження цих тверджень немає.
Інше Було виявлено, що дегідроепіандростерон конкурентно пригнічує TRPV1.
Зв'язок дегідроепіандростерону зі старінням Рівень дегідроепіандростерону досягає піку в ранньому дорослому віці, та поступово знижується з віком. Приймаючи добавки з дегідроепіандростероном, деякі особи прагнуть відновити рівень гормонів, потенційно покращуючи рівень енергії, настрій та лібідо. Дегідроепіандростерон може допомогти покращити щільність кісток, оскільки він пов'язаний з андрогенами, що важливо для здоров'я кісток. Дегідроепіандростерон контролює вироблення остеобластів та експресію інсуліноподібного фактору росту 1 (IGF-1), який посилює ріст кісток за рахунок метаболітів. Це допомагає уповільнити ризик остеопорозу в ранньому дорослому віці.
Біохімія
Біосинтез Дегідроепіандростерон виробляється в сітчастій зоні кори надниркових залоз під контролем адренокортикотропного гормону (АКТГ) та гонадами під контролем гонадотропін-рилізинг-гормону. Він також виробляється в головному мозку. Дегідроепіандростерон синтезується з холестерину за допомогою ферментів, що розщеплюють бічні ланцюги холестерину (CYP11A1; P450scc) та 17α-гідроксилази/17,20-ліази (CYP17A1), з прегненолоном та 17α-гідроксипрегненолоном як проміжними продуктами. ДГЕА походить переважно з кори надниркових залоз, і лише близько 10 % секретується з гонад. Приблизно від 50 до 70 % циркулюючого дегідроепіандростерону походить від десульфатування дегідроепіандростерону сульфат в периферичних тканинах. Сам дегідроепіандростерону сульфат походить майже виключно з кори надниркових залоз, причому у жінок від 95 до 100 % секретується з кори надниркових залоз.
Збільшення ендогенного виробництва Відомо, що регулярні фізичні вправи збільшують вироблення дегідроепіандростерону в організмі. Також було показано, що обмеження калорій збільшує рівень дегідроепіандростерону в приматів. Деякі теорії припускають, що збільшення ендогенного дегідроепіандростерону, спричинене обмеженням калорій, частково відповідає за збільшення тривалості життя, що, як відомо, пов'язане з обмеженням калорій.
Розповсюдження У кровообігу дегідроепіандростерон переважно зв'язується з альбуміном, а невелика кількість — з глобуліном, що зв'язує статеві гормони (ГЗЗС). Невеликий залишок дегідроепіандростерону, не пов'язаний з альбуміном або ГЗЗС, знаходиться у вільному стані в кровообігу. Дегідроепіандростерон легко проникає через гематоенцефалічний бар'єр у центральну нервову систему.
Метаболізм Дегідроепіандростерон трансформується в дегідроепіандростерону сульфат шляхом сульфатування в положенні C3β за допомогою ферментів сульфотрансфераз SULT2A1 та меншою мірою SULT1E1. Це відбувається природним чином у кірковій речовині надниркових залоз та під час метаболізму першого проходження в печінці та кишечнику при пероральному введенні екзогенного дегідроепіандростерону. Рівень дегідроепіандростерону сульфату в кровообігу приблизно у 250—300 разів вищий, ніж у дегідроепіандростерону. Дегідроепіандростерон сульфат, у свою чергу, може перетворюватися назад на дегідроепіандростерон в периферичних тканинах за допомогою стероїдної сульфатази.