Прегабалін (, ) — синтетичний лікарський препарат, який належить до групи габапентиноїдів (α2δ-лігандів) — сполук, які структурно подібні до гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) та які блокують α2δ-субодиниці потенціал-залежних кальцієвих каналів. Оскільки кальцій необхідний для виділення в синаптичну щілину низки нейромедіаторів, то «блокада» прегабаліном унеможливлює цей процес. Відповідно до Номенклатури, яка заснована на нейронауці (Neuroscience-based Nomenclature), фармакологічним доменом дії сполуки є глутамат, а механізмом дії є блокада іонного (кальцієвого) каналу.
Прегабалін синтезований у 1988—1990 роках у лабораторії Північно-Західного університету американським вченим , який уперше виявив протисудомні властивості сполуки, та польським дослідником Ришардом Андрушкевичем. Новим препаратом зацікавилась компанія «» (субкомпанія корпорації «Pfizer»), яка вирішила провести клінічні дослідження препарату. У 2004 році прегабалін був допущений до використання у Європейському Союзі, а з 2005 року уперше схвалений до використання у США під торговою маркою «Лірика».
Препарат успішно використовується насамперед як анальгетик у випадку нейропатичного болю та фіброміалгії, як протитривожний засіб у випадку генералізованого тривожного розладу та як ад’ювантний антиконвульсант у випадку фокальних епілептичних нападів. Загалом клінічне використання прегабаліну не обмежується вище наведеними нозологіями, хоча часто використання у випадку деяких показів, наприклад болю в спині, є мало обгрунтованим з точки зору доказової медицини.
Серед найчастіших побічних ефектів трапляються надмірна сонливість, запаморочення, атактичні прояви, спантеличеність, сухість в роті, підвищення апетиту, двоїння в очах або нечіткий зір. Зазвичай ці явища скороминучі. До рідкісних, але небезпечних ускладнень від прийому прегабаліну належать активація суїцидальних ідей та набряк Квінке. Також препарат потенційно може викликати залежність, хоча вона вкрай нетипова для стандартних терапевтичних доз навіть у разі тривалого вживання.
Прегабалін вважається так званим «blockbuster drug» — препаратом, який приносить більше мільярда річного прибутку своїй фармкомпанії. Оригінальне брендове найменування — «Лірика», доступними є різноманітні бренди-генерики.
Історія
Відкриття та дослідження до схвалення Відкриття прегабаліну насамперед пов’язано з ім’ям , хіміка, який працював у Північно-Західному університеті. Основний інтерес науковець проявляв до методів лікування епілепсії. Для епілептичних нападів характерне порушення балансу між збуджуючим медіатором глутаматом, підвищення якого веде до виникнення нападів, та ГАМК, гальмівним медіатором, який має протилежну дію. Сільверман намагався знайти шляхи підвищення концентрації ГАМКу в головному мозку. Пероральний прийом ГАМК не міг вирішити проблеми, адже кислота гідрофільна і не проходить через гематоенцефалічний бар’єр. Необхідно було придумати механізм, який би впливав безпосередньо на її метаболізм в головному мозку. Сільверман вирішив створити сполуку, яка б блокувала (ГАМК-Т) — фермент, що руйнує ГАМК.
З 1981 по 1988 роки команда Сільвермана досліджувала різні механізми інактивації чи блокування ГАМК-трансамінази. 1988 року дослідник попросив Ришарда Андрушкевича, запрошеного наукового працівника з Гданської політехніки, синтезувати низку похідних ГАМК, здебільшого алкільовані молекули ГАМК або глутамату, для подальшого вивчення їхньої можливої терапевтичної дії. Під час in vitro досліджень деякі молекули продемонстрували бажаний, але дещо неочікуваний ефект: вони ніяк не впливали на ГАМК-трансаміназу, але активували — ферменту, що перетворює глутамат в ГАМК.
Хоч і неочікувано, але дослідники відкрили потенційний механізм підвищення кількості ГАМК, а тому розпочалися пошуки фармацевтичної компанії, яка б взялася за подальші дослідження та випуск препарату. Молекулами зацікавилися «» та , компанія, яка вже активно досліджувала габапентин. Перша фірма захотіла досліджувати лише найбільш активну сполуку — (R)3-метил-ГАМК. На жаль, досліди на тваринах показали, що антиконвульсанта активність цієї речовини вкрай мала, тому «Upjohn» припинили роботу зі сполуками Сільвермана та Андрушкевича.
«Parke-Davis» вирішила досліджувати всі похідні ГАМК. Працівники лабораторії фармкомпанії Чарльз Тейлор та Майк Вартаніан виявили, що найвищу протисудомну ефективність має 3-ізобутил-ГАМК — молекула, яка отримає назву «прегабалін», і у яку Сільверман вірив найменше. Більше того, тільки S-ізомер проявляв необхіду властивість, R-ізомер не мав жодної ефективності.
З 1992 по 1994 роки були проведені всі необхідні дослідження на тваринах, а 1995 року до Управління з продовольства і медикаментів США була подана заява на початок клінічних випробувань. Перша фаза пройшла з 1995 по середину 1997 року, дві інші фази тривали до 2003 року. Загалом було проведено понад 100 клінічних випробувань, які стосувалися не тільки епілепсії, але також нейропатичного болю та тривожних розладів. У 2000 році «Parke-Davis» придбала «Pfizer», яка продовжила досліджувати прегабалін.
1996 року науковці «Parke-Davis» з'ясували, що габапентин реалізує свій терапевтичний ефект з'язуванням з α2δ-субодиницею потенціал-залежних кальцієвих каналів, блокуючи вивільнення глутамату. Під час подальших досліджень аналогічний факт з'ясували щодо механізму дії прегабаліну, а також те, що він взагалі не пов'язаний з блокуванням активності ГАМК-Т чи декарбоксилащи глутамінової кислоти. Це дало змогу виокремити їх в нову групу габапентиноїдів.
У 2001 році були опубліковані дані, щодо виникнення раку у тих мишей, на яких досліджували препарат. Тимчасово усі рандомізовані випробування були припинені. Згодом виявилося, що такий ефект присутній лише у маленьких тварин, у людей чи великих тварин прегабалін не пов’язаний з виникненням пухлин.
Опісля схвалення
У жовтні 2003 року «Pfizer» подала заяву на схвалення Управлінням з продовольства і медикаментів США (FDA). Сама заява була схвалена в грудні 2004 року, а сам препарат з'явився на ринку США тільки у вересні 2005 року. Дещо раніше, у червні 2004 року, прегабалін був схвалений Європейським агентством з лікарських засобів (EMA), а на ринку країн ЄС він почав з'являтися від вересня того ж року. Торговою назвою для обох ринків обрали «Лірику» («Lyrica»), серед інших варіантів були «Allond» та «Brilior». Первинно в Європі препарат був схвалений для лікування нейропатичного болю та як додаткова терапія для лікування фокальних епілептичних нападів у дорослих. У США показаннями для призначення був нейропатичний біль у дорослих з діабетичною та постгерпетичною нейропатіями.
Список схвалених («on-label») показань у подальшому розростався. У червні 2005 FDA схвалило використання прегабаліну як додаткової терапії для фокальних епілептичних нападів. У квітні 2006 року EMA схвалила «Лірику» для лікування генералізованого тривожного розладу. 2007 року «Лірика» стала першим препаратом, який FDA офіційно схвалила для лікування фіброміалгії, у 2012 році FDA одобрила лікування нейропатичного болю при травмі спинного мозку. Препарат з подовженим вивільненням («Lyrica CR») отримав схвалення 2017 року для терапії нейропатичного болю, пов'язаного з постгерпетичною та діабетичною нейропатіями.
Уже після першого повноцінного року на ринку «Лірика» принесла прибуток у 1,2 мільярди доларів, що зробило її так званим «блокбастером» («blockbuster drug») — препаратом, що приносить 1 чи більше мільярд доларів. Наступного року він зріс до 1,8 мільярдів доларів. Завдяки новим схваленим показанням та завдяки агресивному просуванню, 2010 року «Pfizer» отримав 3 мільярди доларів. Однак у США компанія просувала використання препарату і для несхвалених FDA показань, а також фінансово всіляко заохочувала лікарів виписувати «Лірику» якомога частіше, що закінчилося виплатою штрафу у розмірі 2,3 мільярди доларів у 2009 році. Варто зазначити, що «Лірика» не була єдиним таким медикаментом, іншими брендами були «Бекстра», «Геодон» та «Зивокс».
Патент на прегабалін у контексті лікування тривоги та епілептичних нападів у Європі закінчився у 2014 році, що відкрило дорогу до використання ліків-генериків. Патент на лікування нейропатичного болю у Європі припинив дію 2017 року. У Великій Британії патент на лікування болю закінчився 2018 року. Попри це «Лірика» принесла «Pfizer» 5,2 мільярди доларів, а у 2017 — приблизно 5 мільярдів. Патент на лікування нейропатичного болю у США припинив дію 2019 року. Опісля виходу на ринок генериків, загальні продажі у світі впали, однак залишаються надалі високими, наприклад, 2022 року прегабалін приніс 1,6 мільярд доларів виручки.
Прегабалін збагатив і Північно-Західний університет. Уже у перший рік роялті склали 70 мільйонів доларів, а 2007 року заклад продав частину прав на них за 700 мільйон доларів. 2014 року прибуток склав 360 мільйонів доларів, що дозволило посісти перше місце серед усіх дослідницьких інститутів, однак опісля припинення дії патентів виручка різко впала вдесятеро вже 2015 року. Сілверман також отримав дохід з роялті, а частину зароблених грошей пожертвував на побудову нової будівлі для досліджень — 2009 року її добудували і вона отримала назву на його честь. Сілверман розділив роялті з Андрушкевичем.
Фармакологічні властивості Зачасту фармакологічні властивості прегабаліну порівнюють з дуже подібним до нього за структурою габапентином. Загалом у прегабаліна більш передбачувана фармакокінетика, а також він сильніше зв’язується з α2δ-субодиницею, що зумовлює його сильніший терапевтичний ефект.
Фармакокінетика Фармакокінетика препарату є лінійною, тобто підвищення дози веде до пропорційної зміни його концентрації в організмі.
Прегабалін всмоктується у всіх відділах тонкого кишки та у висхідній частині ободової кишки. Він добре розчинний у водному середовищі, а його розчинність вища за аналогічний показник габапентину. Хімічна будова препарату подібна до лейцину, він переноситься крізь мембрану ентероцитів завдяки (). Така ж подібність притаманна і габапентину, який значно гірше абсорбується з кишківника, тому низка вчених наводять гіпотезу про наявність додаткового шляху абсорбції для прегабаліну. Крім того, ємність та швидкість захоплення прегабаліну LAT1 вища, ніж для габапентину.
Прегабалін швидко всмоктується при пероральному застосуванні. Біодоступність препарату становить близько 90% і не залежить від прийнятої дози. Максимальна концентрація в плазмі крові (Cmax) досягається приблизно через 1 годину (tmax) за умови прийому натщесерце. Прийом їжі уповільнює всмоктування: у цьому випадку Cmax досягається приблизно через 2,5–3,2 години, однак це не впливає ані на біодоступність препарату, ані на його клінічний ефект. Лікарські засоби, що уповільнюють моторику кишківника, мають лише незначний вплив на біодоступність прегабаліну. Максимальна концентрація препарату в спинномозковій рідині досягається приблизно через 8 годин після прийому..
Препарат . Це має важливе значення, адже більшість препаратів проявляють протилежну властивість і, якби прегабалін також зв’язуватися з протеїнами, це могло би привести до боротьби з іншими ліками за зв’язувальні місця та небажаним підвищенням концентрації витіснених сполук.
Він проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр подібно до проникнення до ентероцитів: завдяки захопленню LAT1. Прегабалін також проходить крізь плаценту та потрапляє у грудне молоко.
Прегабалін практично не метаболізується в печінці та майже весь (92—99%) виводиться в незміненому стані нирками. Незначна частка перетворюється до N-метилпрегабаліну, однак клінічної значимості це не має. Завдяки таким особливостям, його можна приймати навіть у випадку вираженої печінкової недостатності, однак, ниркова недостатність може спричинити надмірне підвищення концентрації препарату в крові. Період напіввиведення складає 6,3 години, що дозволяє досягти стійкої концентрації в крові за 24—48 годин, але вимагає прийому 2 або 3 рази на день.