Вірус простого герпесу (, також Герпесвірус людини 1-го і 2-го типів) — вид вірусів з родини Herpesviridae. Є збудниками простого герпесу у людей, що має різні клінічні форми перебігу. Є надзвичайно поширеними патогенами людини, що спричинюють довічні інфекції. Вірус простого герпесу 1-го типу (ВПГ-1) спричинює переважно ураження шкіри, слизових ротоглотки, тоді як вірус простого герпесу 2-го типу (ВПГ-2) переважно сечостатевих органів. Заразливість обох типів є надвисокою.
Близько 67 % населення світу у віці до 50 років має зараження ВПГ-1.Herpes simplex virus. 1 May 2020. Key facts
Загальна характеристика Вважається, що родина герпесвірусів, до якої належать віруси простого герпесу, має загального предка з хвостатими фагами Caudovirales незважаючи на серйозні відмінності в їхній морфології, організмах-носіях та інших властивостяхCardone, G., Heymann, J.B., Cheng, N., Trus, B.L., Steven, A.C. (2012) Procapsid assembly, maturation, nuclear exit: dynamic steps in the production of infectious herpesvirions, Advances in experimental medicine and biology. 726, 423—439. . За морфологічними ознаками до родини герпесвірусів відносяться різноманітні віруси, що паразитують у різних організмах-хазяях, від двостулкових молюсків до людини. Наприкінці 1970-х років XX століття, ґрунтуючись на відмінностях у біологічних властивостях, родину герпесвірусів розділили на три підродини, одну з яких назвали Альфагерпесвіруси. Ця підродина включає віруси, які інфікують різні типи клітин, мають відносно короткий життєвий цикл, швидко реплікуються в клітинній культурі, ефективно руйнують інфіковані клітини і виявляють латентну форму інфекції переважно в чутливих гангліях. До цієї підродини відносять і рід Simplexvirus, який включає вірус простого герпесу 1 типу (ВПГ-1) і 2-го типу (ВПГ-2).
Структура вірусу Структура вірусів простого герпесу складається з відносно великого дволанцюгового лінійного геному ДНК, укладеного в ікосаедричну білкову структуру, звану капсидом, що загорнута в ліпідний бішар, який називається оболонкою. Вона приєднується до капсида за допомогою . Ця повна частинка відома як віріон. Він є сферою діаметром 186 нм, а з урахуванням глікопротеїнових виступів — 225 нм. Нуклеокапсид розташований не в центрі віріона, а в безпосередній близькості від зовнішньої оболонки c одного боку (проксимальний полюс) і на відстані 30-35 нм від неї з іншого боку (дистальний полюс). У тегументі були виявлені структуровані частини з філаментами у 7 нм, пов'язаними з мембраною.
Гени Вірус має 84 унікальні гени, що кодують білки, за 94 відкритими рамками зчитування. Ці гени кодують різноманітні білки, що контролюють реплікацію та інфекційність вірусу. Геноми ВПГ-1 і ВПГ-2 є складними і містять дві унікальні області, які називаються довгою і короткою унікальними областями. Довга унікальна область містить 56 вірусних генів, тоді як коротка — лише 12. До складу віріона входять 40 білків як вірусного, так і клітинного походження, десять з яких глікозильовані. Одинадцять білків знаходяться на поверхні віріона.
Поліаміни Серцевина містить дволанцюговий геном у формі тороїда. Невелика кількість вірусної ДНК може перебувати в кільцевій формі. Поліаміни спермін і спермідин клітини-хазаїна входять до складу серцевини і виконують функцію нейтралізації негативного заряду ДНК і забезпечення її правильного фолдинга. Поліаміни міцно пов'язані з вірусною ДНК і не обмінюються при додаванні ззовні радіоактивномічених поліамінів. Руйнуванням зовнішньої оболонки детергентами і сечовиною можна видалити з віріона спермідин, проте не спермін. Останнім часом поліаміни, зокрема й модифіковані поліаміни, розглядаються як потенційні регулятори та інгібітори деяких вірусних інфекцій. Показано, що кон'юговані з декстраном поліаміни, зокрема, декстран-пропан-1,3-діамін, здатні пригнічувати розвиток вірусу простого герпесу 1 типу в клітинній лінії BS-C-1.
Негайні ранні гени Транскрипція генів ВПГ каталізується РНК-полімеразою II зараженого хазяїна. , які кодують білки, що регулюють експресію ранніх і пізніх вірусних генів, першими експресуються після зараження. Далі відбувається рання експресія генів, що дозволяє синтезувати ферменти, що беруть участь у реплікації вірусної ДНК, і виробляти певні глікопротеїни оболонки. Дуже ранні гени α локалізовані на краях L і S компонент геному. Гени α0 і α4 розташовані в інвертованих повторах L і S компонент, відповідно.
Капсид П'ять білків утворюють вірусний капсид — UL6, UL18, UL35, UL38 та основний капсидний білок UL19. Деякі з білків вірусу беруть участь у транспорті капсида до ядра клітини і іншим органел (UL36, UL37, ICP0), проникненні вірусної ДНК в ядро (VP1-2, UL36), активації транскрипції ранніх вірусних генів (VP16, який кодується геном UL48), придушенні клітинного білкового синтезу і деградації мРНК (VHS, UL41). Очищені віріони містять клітинні та вірусні транскрипти, що ймовірно знаходяться в тегументі, оскільки саме там є три РНК-зв'язуючих білка — US11, UL47 і UL49.
Оболонка Зовнішня оболонка віріона складається з ліпідного двійного шару і приблизно 11 експонованих глікопротеїнів (gB, gC, gD, gE, gG, gH, gI, gJ, gK), і двох занурених глікопротеїнів gL та gM. Зовнішня оболонка містить також як мінімум два неглікозильовані мембранних білка (UL20, US9). Оболонка формується з плазматичної клітинної мембрани при виході віріона за допомогою екзоцитозу. Активно досліджується роль глікопротеїнів вірусної оболонки в проникненні вірусу в клітину.
Ферменти метаболізму нуклеїнових кислот Віруси простого герпесу, як й інші представники родини Herpesviridae відносяться до числа складно організованих і їх геноми кодують велику кількість ферментів метаболізму нуклеїнових кислот: тимідинкіназу, тіміділатсінтазу, дезоксіурідінтріфосфатазу, рибонуклеотидредуктазу; біосинтезу ДНК: ДНК-полімеразу, гелікази, праймазу; а також білки репарації ДНК: урацил-N-глікозілазу, UL2 і посттрансляційні модифікації протеїнкінази.
ДНК-полімераза — центральний фермент вірусного реплікаційного комплексу, належить до B-сімейства полимераз, в яке входять також ДНК-полімерази людини α, δ і ε. Молекулярна маса ДНК-полімерази вірусу простого герпесу становить 136 кДа, що як мінімум на 300 амінокислотних залишків більше, ніж у інших полімераз цього сімейства. ДНК-полімераза утворює комплекс з допоміжним ДНК-зв'язуючим білком UL42, який взаємодіє з С-кінцевою ділянкою ферменту і виконує функцію фактора процесивності. Полімераза складається з 6 доменів. Крім типових для полімераз доменів «долоні», «пальців» і «великого пальця» в її склад входять додаткові перед-NH2, NH2- і 3'-5'-екзонуклеазний домени.
Структура геному Велика частина геному ВПГ-1 (номер в базі GeneBank X14112) являє собою лінійну двухланцюгову GC-багату ДНК завдовжки 152 261 п. о. (G + C — 68 %). Кінці геному, ймовірно, з'єднані або розташовані близько один від одного, оскільки невелика фракція упакованої ДНК або набуває кільцеву форму за відсутності білкового синтезу після проникнення в ядро інфікованої клітини.
Геном складається з двох великих унікальних послідовностей, довгої (long, UL) і короткої (short, US), розділених інвертованими повторами. Повтори, які оточують довгу частину геному, називають ab і a'b', а ті, які оточують коротку, — ac і a'c'.
Завдяки наявності інвертованих повторів L і S елементи геному можуть бути по різному орієнтовані один відносно іншого. Відповідно геном складається з 4-х лінійних ізомерів. Однак показано, що ні наявність, ні відсутність інвертованих повторів, ні орієнтація UL і US елементів геному не впливають на життєздатність вірусу в культурі клітин Vero.
Геном кодує близько 90 транскрипційних одиниць і, щонайменше, 84 з цих одиниць кодують білки. За рідкісним виключенням один транскрипт кодує один білок і не містить інтронів. Деякі транскрипти не кодують білки, з них найбільш вивчені ті транскрипти, що пов'язані з латентністю вірусу, регуляторні мікроРНК, що закодовані в ділянці oriS.
Механізм інфекційного процесу Наразі запропоновано два механізми проникнення цього вірусу в клітину-рецептор. Основний механізм передбачає злиття вірусної оболочки з плазматичною мембраною і подальший транспорт вірусного капсиду в ядро. Ключовою стадією цього процесу є взаємодія гликопротеїнів поверхні вірусної частинки із специфічними рецепторами на поверхні клітин. Додатковий шлях проникнення вірусу в клітину ґрунтується на ендоцитозі покритого оболонкою віріона і наступним зв'язуванням оболочок з внутрішньоклітинними пузирками.
Попадання вірусу простого герпесу в клітину-хазяїна відбувається за допомогою кількох глікопротеїнів на поверхні оболонки вірусу, що зв'язуються з трансмембранними рецепторами на поверхні клітини. Синтез ДНК і складання вірусного капсида відбуваються в ядрі, а дозрівання віріона в цитоплазмі. Створення нового інфекційного покоління вірусів завжди призводить до руйнування клітини-хазяїна. В ядрі відбуваються транскрипція і реплікація вірусного геному, а також збірка вірусних капсидів наступного покоління. Інфекційний процес супроводжується реорганізацією ядра, яке виражається в його збільшенні, руйнуванні ядерця і ядерного домену-10 (ND-10), конденсації хроматину і подальшої деструкції його та ядерної ламіни на пізніх стадіях інфекційного процесу.
В інфікованій клітині можуть бути присутні три форми капсида: A, B і C. У A-капсиді, що також називається прокапсидом, відсутня ДНК; B-капсид містить білковий каркас для ДНК, але не містить самого геному; C-капсид містить вірусну ДНК. У складі будь-якого капсиду ВПГ входять чотири білки: основний білок капсида UL19 (VP5), капсомер-зв'язуючий білок UL35 (VP26), а також білки UL18 (VP23) та UL38 (VP19C), функції яких до кінця не зрозумілі. Кожен шестигранний капсомер містить по шість копій білка VP5, п'ятигранний — п'ять. Капсид має форму ікосаедра і складається з 162 елементів — капсомерів, 150 із яких мають форми шестикутника — гексамери, і 12 — п'ятикутника, пентамери. По шість копій білка VP26 знаходяться на кожному шестигранному капсомері, утвореному копіями білка VP5. Дві копії білка VP23 і одна копія VP19C утворюють псевдотрімер, кожна субодиниця якого взаємодіє з двома капсомерами, таким чином, пов'язуючи їх. У центрі кожного капсомеров розташовується канал, що з'єднує зовнішню поверхню віріона з ДНК. Діаметр каналу в гексамерів становить чотири нанометри, в пентамері він дещо вужчий, а в разі B-капсида пентамерний канал повністю закритий. Капсид також містить білок UL6, що утворює навколо однієї з 12 осей капсида «портал», через який імовірно упаковується вірусний геном, і протеазу VP24 (UL26), що руйнує каркас у процесі упаковки.
Неприємною рисою вірусу простого герпесу є його здатність до латенції. Після первинного зараження вірусом або реалізується літична інфекція в епітеліальних клітинах, або він проникає в аксон нейрона і за допомогою ретроградного транспорту потрапляє в його ядро. При латентній інфекції клітини хазяїна містять кільцеву формулу вірусного геному і лише невелику кількість експресованих вірусом РНК. Латентний геном зберігає здатність реплікації та спричинення хвороби при рецидиві інфекції. Механізм реактивації вірусу з латентного стану не вивчений до кінця і може відрізнятися для різних герпесвірусів. Латентний стан різних герпесвірусів підтримуються різними типами клітин хазяїна. Зокрема, латентну форму вірусу простого герпесу 1-го типу виявлено тільки в нейронах і гангліях, що іннервують схильні до інфекції цим вірусом епітеліальні тканини.
Синтез вірусної мРНК здійснюється РНК-полімеразою II клітини хазяїна за участю вірусних чинників на всіх стадіях інфекції. Вірусні білки регулюють послідовні транскрипційні каскади (α, β і γ гени) і ряд посттрансляційних модифікацій. Регуляція метилування і деметилування гістона H3 відбувається в процесі ураження з ненуклеосомною вірусною ДНК на промоторах α, β і γ генів. На дуже ранніх стадіях інфекції VP16 прямо або