Мікроглія

Мікроглія — тип нейроглії (гліальних клітин), розташованої по всьому головному та спинному мозку. Мікроглія становить 10–15 % усіх клітин мозку. Як макрофаги-резиденти, вони діють як перша та основна форма активного імунного захисту в центральній нервовій системі (ЦНС). Мікроглія (та інші нейроглії, включаючи астроцити) поширюються у великих регіонах, що не перекриваються, по всій ЦНС. Мікроглія є ключовими клітинами в загальному обслуговуванні мозку — вони постійно «очищують» ЦНС від сенільних бляшок, пошкоджених або непотрібних нейронів і синапсів та інфекційних агентів. Оскільки ці процеси повинні бути ефективними для запобігання потенційно смертельних пошкоджень, мікроглія надзвичайно чутлива навіть до невеликих патологічних змін у ЦНС. Ця чутливість частково досягається наявністю унікальних калієвих каналів, які реагують навіть на незначні зміни позаклітинного калію. Останні дані свідчать, що мікроглія також є ключовим гравцем у підтримці нормальних функцій мозку в здорових умовах.Kierdorf and Prinz, J Clin Invest. 2017;127(9):3201–3209. https://doi.org/10.1172/JCI90602. Мікроглія також постійно контролює функції нейронів за допомогою прямих соматичних контактів і надає нейропротекторні ефекти, коли це необхідно.

Структури ендотеліальних клітин, відомі як гематоенцефалічний бар'єр, або ГЕБ, не допускають патогени з крові безпосередньо до головного та спинного мозку, з яких складається ЦНС. ГЕБ запобігає потраплянню більшості інфекцій до вразливої нервової тканини. У тому випадку, коли збудники інфекції потрапляють безпосередньо в мозок або перетинають гематоенцефалічний бар'єр, мікрогліальні клітини повинні швидко реагувати щоб зменшити запалення та знищити збудники інфекції, перш ніж вони пошкодять чутливу нервову тканину. Через недостатність антитіл (небагато антитіл досить малі, щоб пройти ГЕБ), мікроглія повинна мати можливість розпізнавати сторонні об'єкти, поглинати їх та діяти як антигенопрезентувальні клітини, які активують Т-клітини .

Форми

Мікрогліальні клітини надзвичайно пластичні та зазнають різноманітних структурних змін залежно від місця та системних потреб. Цей рівень пластичності необхідний для виконання широкого спектра їхніх функцій. Здатність до трансформації відрізняє мікроглію від макрофагів, які повинні регулярно замінюватись, і забезпечує здатність мікроглії захищати ЦНС в надзвичайно короткі терміни, не викликаючи імунологічних порушень. Мікроглія приймає певну форму, або фенотип, у відповідь на місцеві умови та виявлені ними хімічні сигнали.

Генетика сенсом Сенсоми мікроглії — відносно нова біологічна концепція, яка, мабуть, відіграє велику роль у розвитку нервової системи та її дегенерації. Сенсоми належать до унікальній групи транскриптів білка, що використовуються для розпізнавання лігандів та мікробів. Іншими словами, сенсоми — це гени, необхідні для синтезування білків, що використовуються для розпізнавання молекул в організмі. Сенсоми можна проаналізувати за допомогою різних методів, включаючи qPCR, РНК-послідовності, аналіз мікрочипів та пряме секвенування РНК. Гени, включені в сенсомний код рецепторів та трансмембранних білків на плазматичній мембрані, сильніше експресуються в мікроглії порівняно з нейронами. Цей код не включає білки, які секретуються, або трансмембранні білки, специфічні для мембранних органел, таких як ядро, мітохондрії та ендоплазматичний ретикулум. Ідентифіковано багато сенсомних генів, які кодують рецептори розпізнавання паттернів, однак серед них існує велика різноманітність. Мікроглія має сенсом подібний до інших макрофагів, однак вона має 22 унікальних гени, 16 з яких використовуються для взаємодії з ендогенними лігандами. Ці відмінності створюють унікальний мікрогліальний біомаркер, що включає понад 40 генів, включаючи P2ry12 та HEXB. DAP12, мабуть, відіграє важливу роль у взаємодії сенсорних білків, виступаючи сигнальним адаптером та регуляторним білком.

Регуляція генів у сенсомі має мати можливість змінюватися, щоб реагувати на потенційну шкоду. Мікроглія може взяти на себе роль нейропротектора або нейротоксина, щоб протистояти цим небезпекам.Block, M.L., Zecca, L. & Hong, J.S. Microglia-mediated neurotoxicity: uncovering the molecular mechanisms. Nat. Rev. Neurosci. 8, 57–69 (2007). З цих причин існує припущення, що сенсом може відігравати роль у нейродегенерації. Сенсомічні гени, які активуються при старінні, в основному беруть участь у розпізнаванні інфекційних мікробних лігандів, тоді як ті, активність яких знижується, в основному беруть участь у розпізаванні ендогенних лігандів. Цей аналіз свідчить про специфічну для глії регуляцію, що сприяє нейропротекції під час природної нейродегенерації. Це контрастує зі здвигом убік її нейротоксичного впливу, який спостерігається при нейродегенеративних захворюваннях.

Сенсом також може зіграти свою роль у розвитку нервової системи. Інфекція головного мозку на початку життя призводить до формування мікроглії, гіперчутливої до подальших імунних подразників. При впливі інфекції, спостерігається активація сенсомальних генів, що беруть участь в нейрозапаленні і гальмування генів, які пов'язані з нейропластичністю. Здатність сенсому змінювати розвиток нервової тканини, однак, може використовуватись у боротьбі із захворюваннями. Делеція CX3CL1, високоекспресованого сенсомного гена, в моделях синдрому Ретта на гризунах призвело до поліпшення стану здоров'я та збільшення тривалості життя. Зниження активності Cx3cr1 у людей без синдрому Ретта пов'язане із симптомами, подібними до шизофренії. Це свідчить про те, що сенсом не тільки відіграє роль у різних порушеннях розвитку, але також вимагає ретельної регуляції, щоб підтримувати безхворобний стан.

Гілляста мікроглія Ця форма мікрогліальних клітин зазвичай зустрічається в певних місцях у всьому мозку та спинному мозку за відсутності чужорідного матеріалу або відмираючих клітин. Ця «мікроглія у стані спокою» складається з довгих відгалужень і малого клітинного тіла. На відміну від амебоїдних форм мікроглії, тіло гіллястих форм залишається на місці, тоді як її гілки постійно рухаються та «оглядають» навколишній просір. Гілки дуже чутливі до незначних змін у фізіологічному стані і потребують дуже специфічних умов культури для спостереження in vitro.

На відміну від активованої або амебоїдної мікроглії, гілляста мікроглія не фагоцитує клітини і виділяє менше імуномолекул (включаючи білки ГКГС класу I/ІІ). Мікроглія в цьому стані здатна шукати та виявляти імунні загрози, зберігаючи гомеостаз у ЦНС. Незважаючи на те, що це вважається станом спокою, мікроглія в такій формі все ще надзвичайно активно займається хімічним «обстеженням» навколишнього середовища. Гіллясту мікроглію можна перетворити в активовану форму у будь-який час у відповідь на травму чи загрозу.

Реактивна (активована) мікроглія Хоча існує історично часто вживаний термін «активована мікроглія», він повинен бути замінений на «реактивна мікроглія». Дійсно, очевидно мікроглія у стані спокою не позбавлена активних функцій, і термін «активація» вводить в оману, оскільки має тенденцію вказувати на поляризацію клітинної реактивності «все або нічого». Для візуалізації цих клітин часто використовується маркер Iba1, який активується в реактивній мікроглії.

Нефагоцитуюча мікроглія Цей стан насправді є проміжною формою, оскільки мікроглія переходить із гіллястої форми до повністю активної фагоцитуючої форми. Мікроглія може активуватися різними факторами, включаючи: прозапальні цитокіни, фактори некрозу клітин, ліпополісахарид та зміни позаклітинного рівня калію (що свідчить про розрив мембрани клітин). Після активації клітини зазнають декількох основних морфологічних змін, включаючи потовщення та втягнення гілок, поглинання білків ГКГС класу I/II, експресію імуномолекул, секрецію цитотоксичних факторів, секрецію рекрутингових молекул та секрецію прозапальних сигнальних молекул (в результаті в каскаді сигналів про запалення). Активована нефагоцитуюча мікроглія, як правило, виглядає як «кущасті», «паличкоподібні» або невеликі амебоїди, залежно від того, наскільки далеко вони знаходяться на шляху свого перетворення. Крім того, мікроглія швидко розмножується. З суцільно морфологічної точки зору, варіація форми мікроглії при її перетворенні пов'язана зі зміною морфологічної складності і може бути визначена кількісно за допомогою методів фрактального аналізу, які виявилися чутливими до навіть тонких, візуально не помітних змін, пов'язаних з різною морфологією в різних патологічних станах.

Фагоцитуюча мікроглія Активована фагоцитуюча мікроглія є максимально імунно-реагуючою формою. Ці клітини, як правило, набувають великої, амебоїдної форми, хоча спостерігалися деякі варіації. На додаток до функцій нефагоцитуючої мікроглії (презентація антигену, цитотоксичність та активація запалення), вона також здатна фагоцитувати чужорідні агенти та презентувати отримані імуномолекули для активації Т-клітин. Фагоцитуюча мікроглія подорожує до місця пошкодження, поглинає чужорідний матеріал та виділяє прозапальні фактори, для сприяння розмноженню більшої кількості клітин і також розмножується сама. Активована фагоцитуюча мікроглія також взаємодіє з астроцитами та нервовими клітинами, щоб якомога швидше реагувати на будь-яку інфекцію або запалення з мінімальним пошкодженням здорових клітин мозку.

Амебоїдна мікроглія Ця форма дозволяє мікроглії вільно пересуватися по нервовій тканині, завдяки чому вона виконує свою роль клітини-поглинача. Амебоїдна мікроглія здатна фагоцитувати уламки, але не виконує антигенопрезентувальну та запальну роль, притаманну активованій мікроглії . Амебоїдна мікроглія особливо превалює під час розвитку та ремоделювання мозку, коли є велика кількість позаклітинного дебрісу та апоптотичних клітин. Ця форма мікроглії присутня переважно в перинатальних ділянках білої речовини в мозолистому тілі, що описується як «фонтани мікроглії».

Гіттерні клітини Гіттерні клітини є результатом фагоцитозу інфекційного матеріалу або клітинного дебрісу («сміття») гліальними клітинами. Зрештою, після поглинання певної кількості матеріалу, фагоцитарна мікрогліальна клітина стає нездатною для подальшого фагоцитозу. Отримана клітинна маса відома як «гранулярні тільця», названі за їх «зернистий» вигляд. Дивлячись на тканини, забарвлені для виявлення гліттерних клітин, патологоанатоми можуть візуалізувати ділянки загоєння після інфекції.

Периваскулярна мікроглія На відміну від інших типів мікроглії, згаданих вище, назва «периваскулярна мікроглія» стосується місця розташування клітин, а не їх форми/функції. Периваскулярна мікроглія розташовується в основному в межах базальної пластинки. Вона виконує нормальні мікрогліальні функції, але, на відміну від нормальної мікроглії, вона регулярно замінюється клітинами-попередниками з кісткового мозку та експресує антигени ГКГС класу II незалежно від їх оточення. Периваскулярна мікроглія також сильно реагує на антигени диференціації макрофагів. Встановлено, що ця мікроглія має важливе значення для відновлення судинних стінок, що показали експерименти та спостереження Ріттера при ішемічній ретинопатії. Периваскулярна мікроглія сприяє проліферації ендотеліальних клітин, дозволяючи формування нових та відновлювання пошкоджених судин. В ході цих процесів, рекрутування мієлоїдних клітин і диференціація їх у мікроглію сильно прискорюються для виконання цих завдань.

Юкставаскулярна мікроглія Як і периваскулярна, юкставаскулярна мікроглія розрізняється головним чином за місцем її розташування. Юкставаскулярна мікроглія має безпосередній контакт з базальною пластинкою судин, але в самих стінках не виявляється. Як і периваскулярна мікроглія, вона експресує білки ГКГС класу II навіть при низькому рівні запальних цитокінів. На відміну від периваскулярних клітин, але подібно до резидентної мікроглії, юкставаскулярна мікроглія не демонструє швидкого обороту або заміщення мієлоїдними клітинами-попередниками на регулярній основі.

Функції