Репозиціонування лікарських засобів (також відоме як перепрофілювання, перепрофілювання, перестановка завдань або терапевтичне перемикання) - це перепрофілювання затвердженого препарату для лікування іншого захворювання або стану здоров'я, ніж те, для якого він був спочатку розроблений. Це один із напрямків наукових досліджень, який ведеться для розробки безпечних та ефективних методів лікування COVID-19. Інші напрями досліджень включають розробку вакцини проти COVID-19 та переливання плазми для одужуючих.
Декілька існуючих противірусних препаратів, які раніше були розроблені або використовувалися для лікування важкого гострого респіраторного синдрому (SARS), близькосхідного респіраторного синдрому (MERS), ВІЛ/СНІДу та малярії, були досліджені як потенційні засоби лікування COVID-19, а деякі з них пройшли клінічні випробування.
У своїй заяві в журналі Nature Biotechnology у лютому 2020 року керівник відділу вірусної екології Національного інституту охорони здоров'я США Вінсент Мюнстер сказав: "Загальна геномна схема, загальна кінетика реплікації та біологія вірусів MERS, SARS і [SARS-CoV- дуже схожі націлених на відносно загальні частини цих коронавірусів, є логічним кроком.
Моноклональні антитіла
Моноклональні антитіла, які досліджуються щодо повторного застосування, включають анти-IL-6 агенти (тоцилізумаб) і анти-IL-8 (BMS-986253). (Це відбувається паралельно з новими препаратами моноклональних антитіл, розробленими спеціально для COVID-19).
Маврилюмумаб - це людське моноклональне антитіло, яке пригнічує рецептор людського гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора (GM-CSF-R). Його вивчали, щоб з'ясувати, чи може він покращити прогноз для пацієнтів із пневмонією COVID-19 та системним гіперзапаленням. Одне невелике дослідження показало деякі позитивні ефекти лікування маврилумумабом у порівнянні з тими, хто його не отримував.
У січні 2021 року Національна служба охорони здоров'я Великої Британії випустила керівництво, згідно з яким імуномодулюючі препарати тоцилізумаб і сарилумаб корисні при своєчасному призначенні людям з COVID-19, що надійшли в реанімацію, після дослідження, яке показало зниження ризику смерті на 24%.
Тоцилізумаб
Тоцилізумаб - це інгібітор інтерлейкіну 6, дозволений до застосування при кількох захворюваннях, включаючи ревматоїдний артрит, гігантоклітинний артеріїт, системний ювенільний ідіопатичний артрит та тяжкий синдром вивільнення цитокінів. Його застосування було вивчено у низці випробувань.
Компанія "Хоффманн-Ля Рош" та ВООЗ провели окремі випробування у важких випадках. 29 липня 2020 року компанія Рош оголосила, що рандомізоване подвійне сліпе дослідження тоцилізумабу для лікування пневмонії у пацієнтів з Covid не показало жодних переваг.
Дослідження REMAP-CAP у Великій Британії показало, що тоцилізумаб був корисний у дорослих з тяжкою формою COVID-19, які були тяжко хворі та отримували респіраторну або серцево-судинну органну підтримку в умовах інтенсивної терапії, коли це було розпочато протягом 24 годин після необхідності органної підтримки. Застосування тоцилізумабу та його місце в терапії було оновлено британським NICE у січні 2021 року.
Він був частиною великого випробування RECOVERY у Великій Британії. Опубліковані результати були розглянуті як остаточні докази, що стосуються суперечок про те, чи слід включати тоцилізумаб у терапію тяжкохворих пацієнтів з COVID-19. Більше 4000 дорослих були рандомізовані на тоцилізумаб або звичайне лікування, що у кілька разів більше, ніж у попередніх рандомізованих дослідженнях, і більшість пацієнтів отримували системні кортикостероїди. Смертність протягом 28 днів становила 31% серед пацієнтів, які отримували тоцилізумаб, та 35% серед пацієнтів, які отримували звичайне лікування (відношення частот 0-85; p=0-0028). Імовірність виписки з лікарні протягом 28 днів також була вищою.
У червні 2021 року Управління з контролю за продуктами та ліками США (FDA) видало дозвіл на екстрене застосування (EUA) тоцилізумабу для лікування COVID-19 у госпіталізованих людей віком двох років і старше, які отримують системні кортикостероїди та потребують додаткового кисню, неінвазив інвазивної механічної вентиляції або екстракорпоральної мембранної оксигенації (ЕКМО)
Станом на серпень 2021 року Європейське агентство з лікарських засобів (EMA) оцінює тоцилізумаб на предмет розширення його застосування для лікування госпіталізованих дорослих з тяжкою формою COVID-19, які вже отримують лікування кортикостероїдами та потребують додаткового кисню або механічної вентиляції (дихання за допомогою апарату ).
Противірусні засоби
Дослідження зосереджені на повторному призначенні затверджених противірусних препаратів, які раніше були розроблені проти інших вірусів, таких як MERS-CoV, SARS-CoV та вірус Західного Нілу. До них належать фавіпіравір, ремдезивір, рибавірин, тріазавірін та уміфеновір.
Було встановлено, що комбінація артесунат/піронаридин має інгібуючу дію на SARS-CoV-2 у тестах in vitro з використанням клітин Hela. Артесунат/піронаридин продемонстрував пригнічення вірусного титру на 99% і більше через 24 години, при цьому цитотоксичність також була знижена. У препринті, опублікованому в липні 2020 року, повідомляється, що піронаридин та артесунат виявляють противірусну активність проти вірусів SARS-CoV-2 та грипу з використанням клітин епітелію легень людини (Calu-3). Препарат знаходиться у фазі II клінічних випробувань у Південній Кореї та у Південній Африці.
GS-441524 є нуклеозидом ремезивіру ProTide. Було показано, що він лікує кішок, інфікованих котячим інфекційним перитонітом (FIP), котячою формою коронавірусу, з 96% відсотком лікування. Дослідження показали, що навіть при прийомі ремдезивіру GS-441524 є переважним метаболітом, що циркулює в сироватці крові, внаслідок швидкого гідролізу про-ліки ремдезивіру з подальшим дефосфорилюванням. ] Деякі дослідники запропонували використовувати його як лікування COVID-19, відзначаючи легший синтез, відсутність метаболізму першого проходження в печінці, велику гідрофільність та утворення трифосфату в типах клітин незалежно від експресії CES1 та CTSA, ферментів, необхідних для біоактивації ремдезивіру.
Молнупіравір – препарат, розроблений для лікування грипу. Він знаходиться на II фазі випробувань як засіб для лікування COVID-19. У грудні 2020 року вчені повідомили, що противірусний препарат молнупіравір, розроблений для лікування грипу, може повністю придушити передачу SARS-CoV-2 протягом 24 годин у тхорів, у яких передача COVID-19, на їхню думку, дуже схожа на поширення SARS- CoV-2 у популяції молодих дорослих людей.
Ніклозамід був ідентифікований як кандидат у противірусні засоби під час аналізу на виявлення ліків in vitro, проведеного у Південній Кореї.
Інгібітори протеази, спрямовані на протеазу 3CLpro, такі як CLpro-1, GC376 та Rupintrivir, досліджуються та розробляються в лабораторії.
Коронавіруси мають внутрішню стійкість до рибавірину.
Фавіпіравір
Фавіпіравір – це противірусний препарат, схвалений для лікування грипу в Японії. Є обмежені дані, що свідчать про те, що порівняно з іншими противірусними препаратами фавіпіравір може покращити результати лікування людей з COVID-19, але перш ніж робити будь-які висновки, необхідно провести ретельніші дослідження.
Китайські клінічні випробування в Ухані та Шеньчжені стверджували, що фавіпіравір "явно ефективний". З 35 пацієнтів у Шеньчжені негативний результат був отриманий в середньому за 4 дні, в той час як тривалість хвороби склала 11 днів у 45 пацієнтів, які його не отримували. У дослідженні, проведеному в Ухані на 240 пацієнтах з пневмонією, половина отримувала фавіпіравір, а половина – уміфеновір. Дослідники виявили, що при лікуванні фавіпіравіром пацієнти швидше одужували від кашлю та лихоманки, але при цьому не відбулося змін у кількості пацієнтів у кожній групі, які перейшли на пізніші стадії захворювання, що вимагають лікування з використанням апарату штучної вентиляції легень.
22 березня 2020 року Італія схвалила препарат для експериментального використання проти COVID-19 і почала проводити випробування в трьох регіонах, найбільш схильних до цього захворювання. Італійська фармацевтична агенція нагадала громадськості, що наявні докази на підтримку препарату є мізерними та попередніми.
30 травня 2020 року Міністерство охорони здоров'я Росії схвалило генеричну версію фавіпіравіру під назвою "Авіфавір", яка показала високу ефективність на першому етапі клінічних випробувань.
У червні 2020 року Індія схвалила застосування непатентованої версії фавіправіра під назвою FabiFlu, розробленої компанією Glenmark Pharmaceuticals, для лікування легких та помірних випадків COVID-19.
26 травня 2021 року систематичний огляд виявив на 24% більше шансів на клінічне поліпшення при призначенні препарату в перші сім днів після госпіталізації, але статистично значущого зниження смертності не було в жодній групі, включаючи госпіталізованих пацієнтів та пацієнтів з легкими або помірними симптомами.
Лопінавір/ритонавір
У березні 2020 року основна протеаза (3CLpro) вірусу SARS-CoV-2 була визначена як мета для постінфекційних препаратів. Фермент необхідний переробки поліпротеїну, що з реплікацією. Щоб знайти фермент, вчені використали геном, опублікований китайськими дослідниками у січні 2020 року, щоб виділити головну протеазу. Інгібітори протеази, схвалені для лікування вірусів імунодефіциту людини (ВІЛ) – лопінавір та ритонавір – мають попередні докази активності проти коронавірусів, SARS та MERS. Як потенційна комбінована терапія вони використовуються разом у двох фазах III проекту "Глобальна солідарність 2020" за COVID-19. Попереднє дослідження у Китаї комбінованого лопінавіру та ритонавіру не виявило жодного ефекту у людей, госпіталізованих у зв'язку з COVID-19.
Одне дослідження лопінавіру/ритонавіру (Калетра), комбінації противірусних препаратів лопінавіру та ритонавіру, дійшло висновку, що "користи не спостерігається". Ці препарати були розроблені для пригнічення ВІЛ реплікації шляхом зв'язування з протеазою. Група дослідників з Університету Колорадо намагається модифікувати препарати, щоб знайти сполуку, яка зв'язуватиметься з протеазою SARS-CoV-2. У науковій спільноті існує критика щодо спрямування ресурсів на перепрофілювання препаратів, спеціально розроблених для лікування ВІЛ/СНІДу, оскільки такі препарати навряд чи будуть ефективними проти вірусу, який не має специфічної протеази ВІЛ-1, на яку вони націлені. ВООЗ включила лопінавір/ритонавір до міжнародного випробування Solidarity.
29 червня головні дослідники британського випробування RECOVERY Trial повідомили про відсутність клінічної користі від застосування лопінавіру-ритонавіру у 1596 осіб, госпіталізованих з тяжкою інфекцією COVID-19, протягом 28 днів лікування.
В опублікованому в жовтні 2020 року дослідженні, присвяченому перевірці схвалених FDA препаратів, спрямованих на білок SARS-CoV-2 spike (S), було висловлено припущення, що поточна незбалансована формула комбінації лопінавіру може фактично перешкоджати блокуючої активності ритонавіру щодо взаємодії -людський ангіотензинперетворюючий фермент-2 (RBD-hACE2), тим самим ефективно обмежуючи його терапевтичний ефект у випадках COVID-19.
Ремдезивір
Ремдезивір, який продається під торговою назвою Веклурі, є противірусним препаратом широкого спектра дії, розробленим біофармацевтичною компанією Gilead Sciences. Він запроваджується шляхом ін'єкції у вену. Під час пандемії COVID-19 ремдезивір був схвалений або дозволений для екстреного застосування для лікування COVID-19 приблизно у 50 країнах. Оновлені рекомендації Всесвітньої організації охорони здоров'я від листопада 2020 року включають умовну рекомендацію не використовувати ремдезивір для лікування COVID-19.
Ремдезивір був спочатку розроблений для лікування гепатиту С, а потім досліджувався для лікування хвороби, спричиненої вірусом Ебола, та інфекції, спричиненої вірусом Марбург, перш ніж був вивчений як постінфекційне лікування COVID-19.