Сенолітик (від слів senescence — старіння, та -lytic — «руйнівний») належить до класу , що досліджується, щоб визначити, чи можуть вони вибірково викликати загибель клітин що старіють і покращувати здоров'я людей. Мета цього дослідження полягає в тому, щоб виявити або розробити агенти для затримки, запобігання, пом'якшення або зворотного розвитку захворювань, пов'язаних із віком. Пов'язане поняття «сеностатик», означає пригнічення старіння.
Дослідження Можливі сенолітичні агенти знаходяться на стадії попередніх досліджень, у тому числі деякі знаходяться на ранній стадії випробувань на людях. Більшість потенційних сенолітичних сполук є перепрофільованими протираковими молекулами, такими як хіміотерапевтичний препарат дазатиніб та експериментальна мала молекула .
Було виявлено, що поверхневий рецептор активатора плазміногену розчинної урокінази сильно експресується на старіючих клітинах, що спонукало дослідників використовувати Т-клітини рецептора химерного антигену для усунення старіючих клітин у мишей.
Відповідно до відгуків, вважається, що сенолітики можна вводити з перервами, але таке введення настільки ж ефективні, як і безперервне. Це може бути перевагою сенолітичних препаратів і зменшити побічні ефекти, наприклад, уникнути потенційних нецільових ефектів.
Нещодавно штучний інтелект був використаний для відкриття нових сенолітиків, що призвело до ідентифікації структурно відмінних сенолітичних сполук із більш сприятливими медичними хімічними властивостями, ніж попередні кандидати на сенолітики.
Сенолітичні кандидати +Гіпотетичні кандидати на сенолітики на основі досліджень на ранніх стадіяхЛіки/мішеньОписВипробування як сенолітика були проведені у…клітинній лінії людини in vitroмоделі мишеймоделі ксенотрансплантатаI фаза випробуваньII фаза випробуваньIII фаза випробуваньПептиди, споріднені з FOXO4Зв'язування FOXO4 з білком p53 утримує його в ядрі, що перешкоджає його взаємодії з мітохондріями у цитозолі, де він би активував каспази, призводячи до апоптозу (програмованої загибелі клітин). Натомість утримання p53 у ядрі за допомогою FOXO4 сприяє клітинному старінню. Пептид, який зв'язується з FOXO4, порушує взаємодію p53-FOXO4, вивільняючи p53 у цитозоль і запускаючи загибель клітин. Інгібітори BCL2Інгібітори різних членів родини bcl2 антиапоптичних білків. Дослідження культур клітин старіючих ендотеліальних клітин пупкової вени людини показали, що як фізетин, так і кверцетин індукують апоптоз шляхом інгібування антиапоптичного білка Bcl-xL (члена родини bcl2).Інгібітори SrcІнгібітори тирозинкінази Src: дазатиніб — див. «Комбінація дазатинібу та кверцетину» нижче.Інгібітори USP7Інгібітори USP7 (убиквітин-специфічної протеази 7) Дазатиніб і кверцетин (D+Q)Комбінація дазатинібу та кверцетину Фізетин НавітоклаксКсенотрансплантат Піперлонгумін Азитроміцин та рокситроміцин SSK1Сенолітичний про-препарат, вибірково знищує старіючі клітини (Senescence-specific killing compound 1): проліки гемцитабіну (цитотоксичний хіміотерапевтичний засіб), що активуються лізосомальною β-галактозидазою (загальним маркером старіння). Нокаут BIRC5Нокаут гена BIRC5 за допомогою Crispr/Cas9. Технологію Crispr/Cas9 використовують для запуску апоптозу стосовно певної послідовності генів, наприклад, послідовностей онкогенів або маркерів пошкоджень. Інгібітори GLS1Націлені на фермент глутаміназу 1 ниркового типу (GLS1). Старіючі клітини мають низький рН через високий вміст лізосом і витік лізосомальних мембран. Цей низький рН є основою фарбування старіючих клітин на β-галактозидазу, пов'язану зі старінням (SA-β-gal). Щоб нейтралізувати свій низький рН, старіючі клітини продукують високі рівні GLS1; інгібування активності цього ферменту піддає старіючі клітини надмірно сильній внутрішній кислотності, що призводить до загибелі клітин. Вакцина проти GPNMBГлікопротеїн B неметастатичної меланоми (GPNMB). Білок, що збагачує старіючі клітини, досліджується як молекулярна мішень для сенолітичної вакцини у мишей. Серцеві глікозиди Ксенотрансплантат 25-гідроксихолестерол (25HC)25-гідроксихолестерол націлений на CRYAB у багатьох типах клітин людини та миші. Проціанідин C1 EF-24 Інгібітори HSP90
Сеноморфіки Сенолітики усувають старіючі клітини, тоді як сеноморфіки – з такими кандидатами, як апігенін, рапаміцин і рапалог еверолімус – модулюють властивості старіючих клітин, не знищуючи їх, пригнічуючи фенотипи старіння, включаючи .
Див. також
Аутофагія Біогеронтологія Репарація ДНК#Старіння та апоптоз Геропротектор Hsp90 Імуносенесценція Інваріантні NKT клітини Клото (біологія)#Вплив на старіння Продовження життя Бета-галактозидаза Сенотерапія Активатори сіртуїнів Юніті Біотехнологія Венетоклакс YPEL3 Старіння клітин
Примітки
Посилання
, a review that is open access and features a list of senolytics candidates