Około 1969 roku du Pré zaczęła skarżyć się na zaburzenia czucia w palcach oraz drżenie kończyn. Objawy wpływały negatywnie na jej grę. W 1972 roku występowała rzadko. Przyczyny jej problemów zdrowotnych pozostawały niewyjaśnione. W 1973 roku po raz ostatni wystąpiła publicznie. W styczniu odbyła tournée po Ameryce Północnej, podczas którego objawy przybierały na sile bądź ustępowały. W lutym wystąpiła w Londynie, wykonując koncert Elgara z Zubinem Mehtą i New Philharmonia Orchestra, oraz w Nowym Jorku – miała tam czterokrotnie wystąpić z koncertem podwójnym Brahmsa. Partnerowali jej Pinchas Zukerman i Leonard Bernstein oraz New York Philharmonic. Zagrała trzy koncerty, jednak problemy z koordynacją ruchów pogłębiały się – o porzuceniu kariery przesądziły narastające trudności w ocenie wagi smyczka. Ostatni koncert odwołała. Zastąpił ją Isaac Stern, wykonując koncert skrzypcowy Mendelssohna.

Życie prywatne Du Pré i Barenboim poznali się w wigilię 1966 roku. Pobrali się pół roku później w Jerozolimie, po przejściu Jacqueline na judaizm. Ich związek zaowocował wybitnymi koncertami oraz nagraniami, w których Barenboim uczestniczył jako dyrygent i pianista. Przez krytykę byli porównywani do innej pary genialnych muzyków – Klary i Roberta Schumannów.