Istniejąca doktryna użycia niszczycieli czołgów przewidywała ich defensywne użycie, jako ruchoma rezerwa w razie ataku lub kontrataku nieprzyjaciela, ale często używano ich w innych rolach do których nie były przystosowane, co doprowadziło do bardzo wysokich strat, jak na przykład w bitwach pod Sidi bou Zid czy na przełęczy Kasserine.
Uzbrojony w M3 601. Batalion Niszczycieli Czołgów wziął udział w bitwie pod El Guettar, kiedy niemiecka 10 Dywizja Pancerna zaatakowała pozycje bronione przez amerykańską 1 Dywizję Piechoty. W trakcie walk batalion stracił 21 pojazdów M3 GMC (z czego 8 nadawało się do naprawy) niszcząc przy tym ponad 30 niemieckich czołgów.
Kilka jednostek niszczycieli czołgów z M3 wzięło udział w operacji Husky, ale w tym czasie były one już zastępowane przez znacznie lepszą konstrukcję – M10 Wolverine. Kilka z nich przydzielono do batalionów Rangersów jako bezpośrednie wsparcie ogniowe.
W przeciwieństwie do raczej złych doświadczeń na afrykańskim i europejskim teatrze działań, M3 cieszyły się znakomitą opinią w czasie walk na Pacyfiku.