Рэцэптар гранулацытарна-макрафагальнага каланіестымулявальнага фактару (), таксама вядомы як CD116 (, «кластар дыферэнцыявання 116»), — бялковы рэцэптар на паверхні клетак, які злучаецца з малекулай ГМ-КСФ. Гэты фактар іграе важную ролю ў імуннай сістэме: ён стымулюе ўтварэнне розных відаў белых крывяных клетак.

У адрозненне ад іншых фактараў, такіх як М-КСФ і Г-КСФ, якія дзейнічаюць строга на пэўныя клеткавыя лініі (манацытарную і гранулацытарную адпаведна), ГМ-КСФ і яго рэцэптар удзельнічаюць у больш ранніх этапах развіцця крывятворных клетак. Менавіта таму яны маюць шырэйшы спектр уплыву на гемапаэз (кроваўтварэнне). Рэцэптар CD116 пераважна экспрэсуецца на нейтрафілах, эазінафілах, манацытах і макрафагах. Таксама ён прысутнічае на клетках-папярэдніцах з маркерам CD34+ (міелабластах) і на ранніх стадыях развіцця эрытроіднай і мегакарыяцытарнай ліній (клетак, з якіх паходзяць эрытрацыты і трамбацыты адпаведна), аднак з паспяваннем клетак у працэсе дыферэнцыявання экспрэсія рэцэптара знікае.

Парушэнні ў будове або функцыі рэцэптара ГМ-КСФ могуць прычыняць рэдкую спадчынную хваробу лёгачных альвеол — прыроджаны дэфіцыт сурфактанта IV тыпа.

Будова Рэцэптар ГМ-КСФ — гэта гетэрадымер, што значыць ён складаецца з двух розных бялковых субадзінак: α-субадзінка, таксама α-ланцуг, якая злучае сам ГМ-КСФ, гэта значыць з’яўляецца лігандам (злучным элементам), β-субадзінка, таксама β-ланцуг, якая неабходна для перадачы сігналу ўнутр клеткі. Гэтая β-субадзінка таксама ўваходзіць у склад рэцэптараў для інтэрлейкіну-3 (IL-3) і інтэрлейкіну-5 (IL-5).

Ізаляваная α-субадзінка злучае ГМ-КСФ з нізкай афіннасцю, аднак у комплексе з β-субадзінкай складаецца высокаафінны рэцэптарны комплекс, здольны эфектыўна распазнаваць сігнал і запускаць нутраклеткавыя працэсы. Толькі пры аб’яднанні гэтых двух кампанентаў рэцэптар робіцца актыўным.

Альфа-ланцуг Ген, кадавальны α-субадзінку, размешчаны ў псеўдааўтасомнай вобласці X- і Y-храмасом — гэта ўчасткі, ідэнтычныя на абедзвюх палавых храмасомах, якія знаходзяцца ў самых канцоў (паблізу целамер). Побач знаходзяцца і гены, кадавальныя α-субадзінку IL-3, з якімі α-субадзінка ГМ-КСФ мае структурнае падабенства. Уздоўж гена знаходзяцца ўчасткі звязвання транскрыпцыйных фактараў, такіх як GATA, C/EBP і NF-κB, — яны рэгулююць актывацыю гена ў неабходных тыпах клетак.

Бялок α-ланцуга ўяўляе сабой трансмембранны бялок I тыпа масай каля 80 кДа. Спелая форма бялку ўключае тры асноўныя дамены з 378 амінакіслот сукупна: пазаклеткавы дамен — 298 амінакіслот, злучае ліганд; трансмембранны сегмент — 26 амінакіслот, праходзіць праз клеткавую мембрану; цытаплазматычны хвост — кароткі ўчастак з 54 амінакіслот, які выходзіць унутр клеткі. На стадыі сінтэзу да паліпептыда таксама дадаецца сігнальны пептыд з 22 амінакіслот, які адшчапляецца па меры паспявання бялку.

Пазаклеткавы дамен змяшчае ўласцівы для цытакінавых рэцэптараў участак звязвання ліганда з кансерватыўнымі цыстэінавымі астаткамі, WSXWS-матыў і 11 патэнцыйных участкаў N-гліказілявання для алігацукрыдаў, якія іграюць ролю ў распазнанні ліганда і запуску сігнальнага каскаду. Цытаплазматычны дамен (хвост) складаецца з кароткага матыву, багатага пралінам, і не мае ўласнай ферментатыўнай актыўнасці. Аналагічная сігнальная паслядоўнасць — Box1 — прысутнічае і ў β-субадзініцы.

Бэта-ланцуг β-субадзінка рэцэптара ўяўляе сабой трансмембранны глікапратэін, чыя роля вырашальна важная ва ўзмацненні афіннасці (роднасці) з лігандам і перадачы сігналу ўнутр клеткі. Субадзінка таксама выкарыстоўваецца ў рэцэптарах IL-3 і IL-5. Ген, яе кадавальны, размешчаны на 22-й храмасоме, і рэгулюецца з удзелам тых жа транскрыпцыйных фактараў (GATA, C/EBP, NF-κB).

Спелая β-субадзінка складаецца з 800 амінакіслот і мае масу каля 95 кДа. Як і α-субадзінка, яна ўключае тры дамены: пазаклеткавы — распазнае ліганд, трансмембранны — утрымлівае бялок у клеткавай мембране, цытаплазматычны — перадае сігнал унутр клеткі.

Пазаклеткавы дамен змяшчае гемапаэтычныя модулі, тоесныя тым, што сустракаюцца ў іншых цытакінавых рэцэптарах, напрыклад, рэцэптарах гармону росту і эрытрапаэціну. Дыстальная частка гэтага дамена (аддаленая ад мембраны) уключае цыстэінавые астаткі, якія ўтвараюць дысульфыдныя сувязі (масткі), і ўласцівую пралінавую пару, якая падзяляе пазаклеткавы дамен на дзве структурныя часткі (субдамены), падобныя фібранектыну III тыпа, у сямініткавай β-цыліндрападобнай структуры. Паблізу мембраны таксама знаходзіцца матыў WSXWS, як і ў α-субадзінцы. Цытаплазматычны дамен (хвост) выконвае ролю сігнальнага перадатчыка, узаемадзейнічаючы з нутраклеткавымі бялкамі.

Структурныя адхіленні Ген α-субадзінкі схільны да альтэрнатыўнага сплайсінгу, што прыводзіць да з’яўлення розных формаў мРНК. Адзін з такіх варыянтаў фармуецца праз змены на 3'-канцы і прыводзіць да замяшчэння 25 амінакіслот у гэтым участку бялку на 35 новых. Атрыманы бялок захоўвае функцыянальнасць, але экспрэсуецца дзесяціразова слабей. Іншы варыянт сплайсінгу пазбаўлены трансмембраннага і цытаплазматычнага даменаў. Пазаклеткавы дамен, што застаўся, функцыянуе як растваральны рэцэптар GM-CSFRα (альфа-рэцэптар ГМ-КСФ), які знойдзены ў касцявым мозгу, манацытах, макрафагаў, плацэнце і харыякарцыномных клетках. На 5'-канцы таксама выяўлены сплайсінгавыя варыянты, што экспрэсуюцца ў першасных крывятворных клетках і бластах пры вострым міелоіднам лейкозе.

У β-субадзінкі могуць утварацца прынамсі дзве ізаформы: поўнапамерная і скарочаная. Скарочаная ізаформа змяшчае дэлецыі ў трансмембранным дамене, у выніку чаго ўтворыцца бялок, улучальны толькі 23 зыходныя амінакіслоты ў частцы, прылеглай да мембраны, і 23 новых у карбаксільным канцы (C-канцы). Такая ізаформа не здольная перадаваць сігнал і дзейнічае як адмоўны рэгулятар (антаганіст). Падвышаная экспрэсія скарочанага варыянту ўласцівая для бластных клетак пры вострым міелоіднам лейкозе.

Роля ў развіцці клетак крыві Розныя ўзроўні экспрэсіі субадзінак рэцэптара ГМ-КСФ на гемапаэтычных (крывятворных) клетках апасродкуе паспяванне розных ліній. Так, у гемапаэтычных ствалавых клетках, што спачываюць (не дзеляцца), β-ланцуг экспрэсуецца на вельмі нізкім узроўні, і ягоная колькасць павялічваецца па меры пачатковай дыферэнцыяцыі эрытроідных, мегакарыяцытарных, гранулацытарных і манацытарных ліній. У першых дзвюх названых лініях экспрэсія ў канчатковым выніку цалкам знікае, у гранулацытах і манацытах захоўваецца і нават узмацняецца па з паспяваннем клетак. У манацытах і, перадусім, нейтрафілах рэцэптар рэгулюе праліферацыю (размнажэнне), дыферэнцыяванне (паспяванне) і агульную выжывальнасць.

Кінетыка (паводзіны) рэцэптара ў няспелых і спелых міелоідных клетках пад уплывам ГМ-КСФ лёгка рэгулюецца шляхам рэцэптарна-апасродкаванага эндацытозу або праз дэградацыю і дэсенсібілізацыю β-субадзінкі (галоўным чынам на ранніх этапах крывятварэння).

Роля ў патагенезе малярыі Даследаванні паказалі, што пры малярыі парушаецца нармальнае паспяванне дэндрытных клетак, і адна з прычын — дысрэгуляцыя рэцэптара ГМ-КСФ (CD116). Апрача таго, рэцэптар можа відазмяняцца таксічнымі прадуктамі акіслення ліпідаў, у прыватнасці, 4-гідраксі-наненалам (4-HNE), які прама ўзаемадзейнічае з α-субадзінкай CD116. Гэта перашкаджае нармальнай працы рэцэптара і парушае імунны адказ.

Крыніцы

Літаратура

Спасылкі GM-CSF+Receptor у слоўніку-тэзаўрусе Medical Subject Headings Нацыянальнай бібліятэкі медыцыны ЗША.

Катэгорыя:Гены X-храмасомы чалавека Катэгорыя:Кластэры дыферэнцыявання Катэгорыя:Рэцэптары клетак імуннай сістэмы Катэгорыя:Цытакінавыя рэцэптары I тыпа