thumb|Gen HEXA nalazi se na dugom (q) kraku hromosoma 15 na poziciji q24.1. Heksozaminidaza A (alfa polipeptid), znana i kao HEXA, jest enzim koji je kod ljudi kodiran genom HEXA, na hromosomu 15.
Heksaozaminidaza A i kofaktor GM2 proteinski aktivator katalizirati razgradnju GM2 gangliozida i drugih molekula koje sadrže terminalne N-acetil heksozamine. Heksozaminidaza A je heterodimer sastavljen od alfa podjedinice (ovaj protein) i beta podjedinice. Polipeptid alfa podjedinice kodiran je genom HEXA, dok je beta podjedinica kodirana genom HEXB . Genske mutacije u genu koji kodira beta podjedinicu (HEXB) često rezultiraju Sandhoffovom bolešću; budući da, mutacije u genu koji kodira alfa podjedinicu (HEXA, ovaj gen) smanjuju hidrolizu GM2 gangliozida, što je glavni uzrok Tay–Sachsove bolesti.
Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 529 aminokiselina, a molekulska težina 60.703 Da..
1020304050 MTSSRLWFSLLLAAAFAGRATALWPWPQNFQTSDQRYVLYPNNFQFQYDV SSAAQPGCSVLDEAFQRYRDLLFGSGSWPRPYLTGKRHTLEKNVLVVSVV TPGCNQLPTLESVENYTLTINDDQCLLLSETVWGALRGLETFSQLVWKSA EGTFFINKTEIEDFPRFPHRGLLLDTSRHYLPLSSILDTLDVMAYNKLNV FHWHLVDDPSFPYESFTFPELMRKGSYNPVTHIYTAQDVKEVIEYARLRG IRVLAEFDTPGHTLSWGPGIPGLLTPCYSGSEPSGTFGPVNPSLNNTYEF MSTFFLEVSSVFPDFYLHLGGDEVDFTCWKSNPEIQDFMRKKGFGEDFKQ LESFYIQTLLDIVSSYGKGYVVWQEVFDNKVKIQPDTIIQVWREDIPVNY MKELELVTKAGFRALLSAPWYLNRISYGPDWKDFYIVEPLAFEGTPEQKA LVIGGEACMWGEYVDNTNLVPRLWPRAGAVAERLWSNKLTSDLTFAYERL SHFRCELLRRGVQAQPLNVGFCEQEFEQT Simboli
C: Cistein D: Asparaginska kiselina E: Glutaminska kiselina F: Fenilalanin G: Glicin H: Histidin I: Izoleucin K: Lizin L: Leucin M: Metionin N: Asparagin P: Prolin Q: Glutamin R: Arginin S: Serin T: Treonin V: Valin W: Triptofan Y: Tirozin
Funkcija
Iako alfa i beta podjedinice heksozaminidaze A mogu obje cijepiti ostatke GalNAc, samo alfa podjedinica je u stanju da hidrolizira GM2 gangliozide. Alfa podjedinica sadrži ključni ostatak, Arg-424, što je neophodno za vezivanje N-acetil-neuraminskog ostatka GM2 gangliozida. Alfa podjedinica može hidrolizirati GM2 gangliozide jer sadrži strukturu petlje koja se sastoji od aminokiselina: Gly-280, Ser-281, Glu-282 i Pro-283. Beta podjedinica nema petlju, ali služi kao idealna struktura za vezivanje proteina aktivatora GM2 (GM2AP) u alfa podjedinici. Kombinacija Arg-424 i aminokiselina koje uzrokuju stvaranje petlje omogućavaju alfa podjedinici da hidrolizuje GM2 gangliozide u GM3 gangliozide, uklanjanjem N-acetilgalaktozaminskih (GalNAc) ostataka iz GM2 gangliozida.
Genske mutacije koje uzrokuju Tay–Sachsovu bolest
Brojne su mutacije koje dovode do nedostatka heksosaminidaze A, uključujući delexciju gena, nonsens i misens mutacije. Tay–Sachsova bolest nastaje kada heksosaminidaza A izgubi sposobnost funkcioniranja. Osobe s Tay–Sachsovom bolešću nisu u stanju ukloniti ostatke GalNAc iz GM2 gangliozida, a kao rezultat toga na kraju skladište 100 do 1.000 puta više gangzioda GM2 u mozgu od normalne osobe. Preko 100 različitih mutacija otkriveno je samo u dojenačkim slučajevima samo Tay–Sachsove bolesti.
Najčešća mutacija, koja se javlja kod preko 80 % pacijenata sa Tay–Sachsovom bolešću, posljedica je dodavanja četiri para baza (TATC) u egzonu 11 gena Hex A. Ova insercija dovodi do ranog stop kodona, što uzrokuje nedostatak hex A.
Djeca rođena s Tay–Sachsvom bolešću obično umiru između dvije i šest godina, od aspiracije i upale pluća. Tay–Sachsova bolest uzrokuje cerebralnu degeneraciju i sljepoću. Pacijenti također imaju mlitave ekstremitete i napade. Još ne postoji lijek za ovu bolest.
Genske terapije za Tay-Sachsovu bolest Gen HEXA je gen koji kodira protein za lizosomski enzim beta-heksosaminidazu. Ovaj enzim, u kombinaciji s GM2 proteinskim aktivatorom, odgovoran je za razgradnju gangliozida GM2 unutar lizosoma. Defekti gena HEXA, međutim, sprečavaju ovu degradaciju, što dovodi do nakupljanja toksina u ćelijama mozga i kičmene moždine. Ovaj fatalni genetički poremećaj naziva se Tay-Sachsova bolest. Budući da defekt odgovsrsjućrg gena uglavnom pogađa živčane ćelije, pacijent s mutacijom HEXA doživjet će brzo pogoršanje motorne i mentalne funkcije prije nego što umre oko treće ili četvrte godine života.
Model nokaut-miša, koji je genetički modificiran kako bi se promatrali efekti inaktivacije ili oštećenja određenih gena, otkrio je da su miševi kojima je primijenjen HEXA gen imali mnoge iste simptome Tay-Sachsove bolesti, uz jedan izuzetak: nakupljanje GM2 distribuirano je drugačije u mozgu miševa nego u mozgu tiskog ljudskog Tay-Sachsovog pacijenta. Ovaj model omogućio je istraživnje genske terapije za HEXA defekte. Jedna studija, rađena na miševima, uspješno je ponovo uspostavila nivo beta-heksoaminidaze i uklonila nakupljanje toksičnih ćelija, upotrebom nerepliciranog Herpes simplex vektora za kodiranje gena koji nedostaje.
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi
National Tay-Sach’s Disease Site
Kategorija:Geni na hromosomu 15 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika