Presenilini su porodica srodnih višeprolaznih transmembranskih proteina koji čine katalitske podjedinice gama-sekretaza proteinskog kompleksa intramembranskih proteaza. Prvi put ih je identificirao Peter St George-Hyslop u Centru za istraživanje neurodegenerativnih bolesti na Univerzitetu u Torontu, na skrininzima za mutacije koje uzrokuju rane oblike porodične Alzheimerove bolesti, a sada i na Univerzitetu u Cambridgeu. Kičmenjaci imaju dva presenilinska gena, zvana PSEN1 (koji se nalaze na hromoomu 14 kod ljudi) koji kodiraju presenilin 1 (PS-1) i PSEN2 (na hromosomu 1 kod ljudi) koji kodira presenilin 2 (PS-2). Oba gena pokazuju konzerviranost među vrstama, s malom razlikom između presenilina pacova i čovjeka. Crv nematoda C. elegans ima dva gena koji nalikuju presenilinima i izgleda da su funkcionalno slični, sel-12 i hmelj-1.
Presenilini prolaze kroz cijepanje u alfa-heliksnoj regiji jedne od citoplazmatskih petlji kako bi nastali veliki N-terminalni i manji C-terminalni fragmenti, koji zajedno čine dio funkcionalnog proteina. Cijepanje presenilina 1 može se spriječiti pomoću mutacije koja uzrokuje gubitak egzona 9 i rezultira gubitkom funkcije. Presenilini imaju ključnu ulogu u modulaciji unutarćelijskog Ca2+, uključenog u presinapsno oslobađanje neurotransmitera i indukciju dugotrajnog potenciranja.
Struktura Presenilini su transmembranski proteini s devet alfa-heliksa. Riješene su strukture sklopljenog kompleksa gama-sekretaza pomoću krioelektronske mikroskopije, pokazujući značajnu konformacijsku fleksibilnost u strukturi kompleksa presenilinske podjedinice, kao odgovor na vezivanje liganda ili inhibitora. Presenilini se podvrgavaju autokatalitičkoj proteolitičkoj obradi nakon ekspresije, cijepajući područje citoplazmatske petlje između šeste i sedme zavojnice dajući veliki N-terminal i manji C-terminal fragment. Dva fragmenta ostaju u kontaktu jedni s drugima u zrelom proteinu. Dva katalitička aspartat aktivno mjesto ostatka potrebna za aktivnost aspartil proteaza nalaze se u šestoj i sedmoj zavojnici.
Struktura i topologija membrane presenilina prvotno je bila kontroverzna, kada su prvi put otkriveni. Predviđeno je da gen PSEN1 sadrži deset transmembranskih domena; modeli su se složili oko očekivane topologije N-terminalnog fragmenta, ali struktura C-terminala bila je sporna. Studija iz 2006. godine predložila je transmembransku topologiju s devet prolaza s cijepanjem i skupljanjem u gama-sekretazni kompleks prije insercije u plazmamembranu. Studije NMR rastvora C-terminalnog fragmenta pokazale su tri spirale koje će vjerojatno proći kroz membranu,; dok kristalografske studije homologa arheja, kao i krioelektronska mikroskopija kompleksa ljudske gama-sekretaze, ukazuju na devet transmembranskih spirala.
Reference
Vanjski linkovi The MEROPS online database for peptidases and their inhibitors: Presenilin 1 A22.001 , Presenilin 2 A22.002 Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN) Dominantly Inherited Alzheimer Network (DIAN) Expanded Registry
Kategorija:Svjetlucavi proteini Kategorija:Geni na hromosomu 14 Kategorija:Geni na hromosomu 1