ATM serin/treonin-kinaza, simbol ATM, je serin/treonin proteinska kinaza koja se angažira i aktivira putem dvolančanog prekida molekule DNK. Fosforilira nekoliko ključnih proteina koji iniciraju aktivaciju kontrolne tačke oštećenja DNK, što dovodi do zaustavljanja ćelijskog ciklusa, popravljanja DNK ili apoptoza. Nekoliko ovih meta, uključujući p53, CHK2, BRCA1, NBS1 i H2AX su geni supresije tumora.

Godine 1995., gen je otkrio dr Yosef Shiloh koji je svoj proizvod nazvao ATM jer je otkrio da su njegove mutacije odgovorne za poremećaj ataksija telangiektazija. U 1998. laboratorije Shiloh i Michael B. Kastan nezavisno su pokazale da je ATM protein-kinaza ta čija je aktivnost pojačana oštećenjem DNK.

Uvod DNK se prati kroz ćelijski ciklus zbog mogučih oštećenja. Oštećenja su posljedica grešaka tokom replikacije, nusprodukata metabolizma, općih otrovnih lijekova ili ionizirajućeg zračenja. Ćelijski ciklus ima različite kontrolne tačke oštečivanja DNK, koje sprečavaju sljedeći ili održavaju trenutni korak ćelijskog ciklusa. Postoje dvije glavne kontrolne tačke, G1/S i G2/M, tokom ćelijskog ciklusa, koje čuvaju ispravnu progresiju. ATM ima ulogu u kašnjenju ćelijskog ciklusa nakon oštećenja DNK, posebno nakon dvolančanih prekida (DSB). ATM se regrutira na mjesta dvostruko prekinutih proteinskih senzora DSB, poput kompleksa MRN. Nakon što je regrutiran, fosforilira NBS1, zajedno s ostalim proteinima koji popravljaju DSB. Ovi modificirani posrednički proteini zatim pojačavaju signal oštećenja DNK i transduciraju signale na nizvodne efektore kao što su CHK2 i p53.

Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 3.056 aminokiselina, a molekulska težina 350.687 Da..

1020304050 MSLVLNDLLICCRQLEHDRATERKKEVEKFKRLIRDPETIKHLDRHSDSK QGKYLNWDAVFRFLQKYIQKETECLRIAKPNVSASTQASRQKKMQEISSL VKYFIKCANRRAPRLKCQELLNYIMDTVKDSSNGAIYGADCSNILLKDIL SVRKYWCEISQQQWLELFSVYFRLYLKPSQDVHRVLVARIIHAVTKGCCS QTDGLNSKFLDFFSKAIQCARQEKSSSGLNHILAALTIFLKTLAVNFRIR VCELGDEILPTLLYIWTQHRLNDSLKEVIIELFQLQIYIHHPKGAKTQEK GAYESTKWRSILYNLYDLLVNEISHIGSRGKYSSGFRNIAVKENLIELMA DICHQVFNEDTRSLEISQSYTTTQRESSDYSVPCKRKKIELGWEVIKDHL QKSQNDFDLVPWLQIATQLISKYPASLPNCELSPLLMILSQLLPQQRHGE RTPYVLRCLTEVALCQDKRSNLESSQKSDLLKLWNKIWCITFRGISSEQI QAENFGLLGAIIQGSLVEVDREFWKLFTGSACRPSCPAVCCLTLALTTSI VPGTVKMGIEQNMCEVNRSFSLKESIMKWLLFYQLEGDLENSTEVPPILH SNFPHLVLEKILVSLTMKNCKAAMNFFQSVPECEHHQKDKEELSFSEVEE LFLQTTFDKMDFLTIVRECGIEKHQSSIGFSVHQNLKESLDRCLLGLSEQ LLNNYSSEITNSETLVRCSRLLVGVLGCYCYMGVIAEEEAYKSELFQKAK SLMQCAGESITLFKNKTNEEFRIGSLRNMMQLCTRCLSNCTKKSPNKIAS GFFLRLLTSKLMNDIADICKSLASFIKKPFDRGEVESMEDDTNGNLMEVE DQSSMNLFNDYPDSSVSDANEPGESQSTIGAINPLAEEYLSKQDLLFLDM LKFLCLCVTTAQTNTVSFRAADIRRKLLMLIDSSTLEPTKSLHLHMYLML LKELPGEEYPLPMEDVLELLKPLSNVCSLYRRDQDVCKTILNHVLHVVKN LGQSNMDSENTRDAQGQFLTVIGAFWHLTKERKYIFSVRMALVNCLKTLL EADPYSKWAILNVMGKDFPVNEVFTQFLADNHHQVRMLAAESINRLFQDT KGDSSRLLKALPLKLQQTAFENAYLKAQEGMREMSHSAENPETLDEIYNR KSVLLTLIAVVLSCSPICEKQALFALCKSVKENGLEPHLVKKVLEKVSET FGYRRLEDFMASHLDYLVLEWLNLQDTEYNLSSFPFILLNYTNIEDFYRS CYKVLIPHLVIRSHFDEVKSIANQIQEDWKSLLTDCFPKILVNILPYFAY EGTRDSGMAQQRETATKVYDMLKSENLLGKQIDHLFISNLPEIVVELLMT LHEPANSSASQSTDLCDFSGDLDPAPNPPHFPSHVIKATFAYISNCHKTK LKSILEILSKSPDSYQKILLAICEQAAETNNVYKKHRILKIYHLFVSLLL KDIKSGLGGAWAFVLRDVIYTLIHYINQRPSCIMDVSLRSFSLCCDLLSQ VCQTAVTYCKDALENHLHVIVGTLIPLVYEQVEVQKQVLDLLKYLVIDNK DNENLYITIKLLDPFPDHVVFKDLRITQQKIKYSRGPFSLLEEINHFLSV SVYDALPLTRLEGLKDLRRQLELHKDQMVDIMRASQDNPQDGIMVKLVVN LLQLSKMAINHTGEKEVLEAVGSCLGEVGPIDFSTIAIQHSKDASYTKAL KLFEDKELQWTFIMLTYLNNTLVEDCVKVRSAAVTCLKNILATKTGHSFW EIYKMTTDPMLAYLQPFRTSRKKFLEVPRFDKENPFEGLDDINLWIPLSE NHDIWIKTLTCAFLDSGGTKCEILQLLKPMCEVKTDFCQTVLPYLIHDIL LQDTNESWRNLLSTHVQGFFTSCLRHFSQTSRSTTPANLDSESEHFFRCC LDKKSQRTMLAVVDYMRRQKRPSSGTIFNDAFWLDLNYLEVAKVAQSCAA HFTALLYAEIYADKKSMDDQEKRSLAFEEGSQSTTISSLSEKSKEETGIS LQDLLLEIYRSIGEPDSLYGCGGGKMLQPITRLRTYEHEAMWGKALVTYD LETAIPSSTRQAGIIQALQNLGLCHILSVYLKGLDYENKDWCPELEELHY QAAWRNMQWDHCTSVSKEVEGTSYHESLYNALQSLRDREFSTFYESLKYA RVKEVEEMCKRSLESVYSLYPTLSRLQAIGELESIGELFSRSVTHRQLSE VYIKWQKHSQLLKDSDFSFQEPIMALRTVILEILMEKEMDNSQRECIKDI LTKHLVELSILARTFKNTQLPERAIFQIKQYNSVSCGVSEWQLEEAQVFW AKKEQSLALSILKQMIKKLDASCAANNPSLKLTYTECLRVCGNWLAETCL ENPAVIMQTYLEKAVEVAGNYDGESSDELRNGKMKAFLSLARFSDTQYQR IENYMKSSEFENKQALLKRAKEEVGLLREHKIQTNRYTVKVQRELELDEL ALRALKEDRKRFLCKAVENYINCLLSGEEHDMWVFRLCSLWLENSGVSEV NGMMKRDGMKIPTYKFLPLMYQLAARMGTKMMGGLGFHEVLNNLISRISM DHPHHTLFIILALANANRDEFLTKPEVARRSRITKNVPKQSSQLDEDRTE AANRIICTIRSRRPQMVRSVEALCDAYIILANLDATQWKTQRKGINIPAD QPITKLKNLEDVVVPTMEIKVDHTGEYGNLVTIQSFKAEFRLAGGVNLPK IIDCVGSDGKERRQLVKGRDDLRQDAVMQQVFQMCNTLLQRNTETRKRKL TICTYKVVPLSQRSGVLEWCTGTVPIGEFLVNNEDGAHKRYRPNDFSAFQ CQKKMMEVQKKSFEEKYEVFMDVCQNFQPVFRYFCMEKFLDPAIWFEKRL AYTRSVATSSIVGYILGLGDRHVQNILINEQSAELVHIDLGVAFEQGKIL PTPETVPFRLTRDIVDGMGITGVEGVFRRCCEKTMEVMRNSQETLLTIVE VLLYDPLFDWTMNPLKALYLQQRPEDETELHPTLNADDQECKRNLSDIDQ SFNKVAERVLMRLQEKLKGVEEGTVLSVGGQVNLLIQQAIDPKNLSRLFP GWKAWV

Struktura Gen ATM kodira protein od 350 kDa koji se sastoji od 3.056 aminokiselina. ATM pripada natporodici fosfatidilinositol 3-kinaza-srodnih kinaza (PIKK). Superporodica PIKK sastoji se od šest ser/thr-protein-kinaza koje pokazuju sličnost u sekvenci sa fosfatidilinozitol 3-kinazama (PI3K). Ova porodica protein-kinaza uključuje ATR (srodne ATM- i RAD3), DNK-PKc (DNK-ovisna katalitička podjedinica protein kinaze) i mTOR (meta rapamicina kod sisara). Za njih je karakteristično pet domena. To su od N-kraja do C-kraja HEAT ponavljajući domen, FRAP-ATM-TRRAP (FAT) domen, kinazni domen (KD), PIKK-regulatorni domen (PRD) i domen FAT-C-terminala (FATC). HEAT ponavljanja direktno se vežu za C-kraj NBS1. FAT domen stupa u interakciju s domenom kinaze ATM-a kako bi stabilizirala područje C-kraja samog kompleksa. KD domen nastavlja aktivnost kinaze, dok je reguliraju PRD i FATC domen. Iako nije riješena struktura za kompleks, ukupni oblik je vrlo sličan DNA-PKc i sastoji se od glave i duge ruke za koju se smatra da se omotava oko dvolančane DNK, nakon konformacijske promjene. Predviđa se da će čitav N-terminalni domen, zajedno s FAT domenom, usvojiti α-heliks nu strukturu, što je pronađeno analizom sekvence. Vjeruje se da ova α-heliksna struktura tvori tercijarnu strukturu, koja ima zakrivljeni, cjevasti oblik prisutan, na primjer u proteinu huntingtin, koji također sadrži HEAT ponavljanja. FATC je C-terminalni domen s dužinom od oko 30 aminokiselina. Vrlo je konzerviran i sastoji se od α-heliksa, nakon čega slijedi oštar zaokret, koji je stabiliziran disulfidnom vezom.

right|thumb|280px|Četiri poznata konzervirana domena u četiri člana porodice PIKK

Funkcija Kompleks od tri proteina: MRE11, RAD50 i NBS1 (XRS2 u kvascu), zvani MRN složen kod ljudi, regrutuje ATM na dvolančane pauze (DSB) i drži dva kraja zajedno. ATM direktno stupa u interakciju sa podjedinicom NBS1 i fosforilizira histonsku varijantu H2AX na Ser139. Ova fosforilacija generira mjesta vezanja za adapterske proteine sa BRCT domenom. Ovi adapterski proteini tada regrutiraju različite faktore uključujući efektorsku protein-kinazu CHK2 i supresor tumora p53. Odgovor na oštećenje DNK posredstvom ATM sastoji se od brzog i odgođenog odgovora. Efektorna kinaza CHK2 je fosforilirana i aktivirana pomoću ATM-a. Aktivirani CHK2 fosforilira fosfatazu CDC25A, koja se zatim razgrađuje i više ne može defosforilirati CDK1-ciklin B, što rezultira zaustavljanjem ćelijskog ciklusa. Ako se DSB ne može popraviti tokom ovog brzog odgovora, ATM dodatno fosforilira MDM2 i p53 na Ser15. p53 je također fosforiliran efektor kinazom CHK2. Ove fosforilacije dovode do stabilizacije i aktivacije p53 i kasnije transkripcije brojnih gena za ciljanje p53, uključujući inhibitor CDK p21 koji dovodi do dugotrajnog zastoja u ćelijskom ciklusu ili čak do apoptoze.

280px|right|thumb|ATM-posredovani dvostepeni odgovor na prekide dvostrukih lanaca DNK. U brzom odgovoru aktivirani ATM fosforilira efektor kinazu CHK2 koja fosforilira CDC25A, ciljajući je na ubikvitinaciju i razgradnju. Stoga se fosforilirani CDK2-ciklin akumulira i progresija kroz ćelijski ciklus je blokirana. U odgođenom odgovoru ATM fosforilizira nhibitore p53, MDM2 i p53, koji su također fosforilisani Chk2. Dobijena aktivacija i stabilizacija p53 dovodi do povećane ekspresije inhibitora Cdk p21, što dodatno pomaže u održavanju niske aktivnosti Cdk i u održavanju dugotrajnog zastoja u ćelijskom ciklusu.

ATM protein kinaze također može biti uključen u mitohondrijsku homeostazu, kao regulator mitohondrijske autofagije (mitofagije) pri čemu se uklanjaju stare, disfunkcionalne mitohondrije. Povećana aktivnost ATM -a javlja se i kod virusne infekcije gdje se ATM aktivira rano tokom infekcije virusom dengue kao dio indukcije autofagije i odgovora na stres ER.

Regulacija Za aktiviranje STM-a nakon DSB -a potreban je funkcionalan kompleks MRN. Kompleks funkcionira uzvodno od ATM -a u ćelijama sisara i izaziva konformacijske promjene koje olakšavaju povećanje afiniteta ATM -a prema njegovim podlogama, poput CHK2 i. Za aktiviranja ATM nakon DSB a potreban je funkcionalan kompleks MRN. Kompleks funkcionira uzvodno od ATM -a u ćelijama sisara i izaziva konformacijske promjene koje olakšavaju povećanje afiniteta ATM -a prema njegovim podlogama, poput CHK2 i p53. Neaktivni ATM prisutan je u ćelijama bez DSB -a , u obliku dimera ili multimera. Nakon oštećenja DNK, ATM se autofosforilira na ostatku ser1981. Ova fosforilacija izaziva disocijaciju ATM dimera, nakon čega slijedi oslobađanje aktivnih ATM monomera. Za normalnu aktivnost ATM kinaze potrebna je dalja autofosforilacija (ostataka Ser367 i Ser1893). Aktiviranju ATM-a kompleksom MRN prethode najmanje dva koraka, odnosno regrutaciji ATM-a u DSB završava posrednik proteina jedne kontrolne tačke oštećenja DNK (MDC1) koji se veže do MRE11 i naknadne stimulacije aktivnosti kinaze sa C-terminalom NBS1. Tri domena FAT, PRD i FATC uključena su u regulisanje aktivnosti KD kinaznog domena. FAT domen stupa u interakciju s KD domenom ATM-a kako bi stabilizirala područje C-kraja samog ATM-a. FATC domen je kritičan za aktivnost kinaze i vrlo je osjetljiv na mutagenezu. Posreduje u interakciji protein-protein, naprimjer sa histonskom acetiltransferazom TIP60 (HIV-1 Tat interakcijski protein 60 kDa), koji acetilira ATM na ostatku Lys3016. Acetilacija se događa u C-terminalnoj polovini PRD domena i potrebna je za aktivaciju ATM kinaze i za njezinu pretvorbu u monomere. Dok delecija cijelog domena PRD ukida kinaznu aktivnost ATM -a, specifične male elecije ne pokazuju učinak.

Mutacije germinativnih linija i rizik od raka Ljudi koji nose heterozigotnu mutaciju ATM imaju povećan rizik uglavnom od raka gušterače, prostate, želuca i invazivnog duktusnog raka dojke. Homozigotna mutacija ATM daje bolest ataksija telangiektazija (AT), rijetku ljudsku bolest koju karakterizira cerebelarna degeneracija, ekstremna ćelijska osjetljivost na zračenje i predispozicija za rak. Svi AT pacijenti sadrže mutacije u ATM genu. Većina drugih poremećaja sličnih AT-u ima defekt u genima koji kodiraju kompleks proteina MRN. Jedna od karakteristika proteina ATM je njegovo brzo povećanje kinazne aktivnosti neposredno nakon formiranja dvostrukog prekida.

Fenotipska manifestacija AT je širokog raspona supstrata za ATM kinazu, uključujući popravak DNK, apoptozu, G1/S, intra-S kontrolnu tačku i G2/M kontrolne, regulaciju gena, translaciju inicijaciju i odrćavanje telomera. Stoga, kvar u ATM-u ima ozbiljne posljedice u popravljanju određenih vrsta oštećenja DNK, a kancer može nastati zbog nepravilnog popravljanja. AT pacijentice imaju povećan rizik od raka dojke koji se pripisuje interakciji ATM-a i fosforilaciji BRCA1 i njegovih povezanih proteina, nakon oštećenja DNK.

Mejoza