c-Jun jest protein koji je kod ljudi kodiran genom JUN sa hromosoma 1. c-Jun, u kombinaciji sa c-Fos, formira AP-1 transkripcijski faktor za rani odgovor, Prvo je identificiran kao Fos-vezujući protein p39 i tek kasnije ponovo otkriven kao proizvod gena JUN. c-jun je bio prvootkriveni onkogeni transkripcijski faktor. The proto-oncogene c-Jun je ćelijski homolog virusnog onkoproteina v-jun (P05411). Virusni homolog v-jun je otkriven u virusu 17ptičjeg sarkoma i dobio je ime po ju-nana, japanski riječ za 17. Ljudski JUN kodira protein veoma sličan virusnom proteinu, koji direktno stupa u interakciju sa specifičnim ciljnim sekvencama DNK, kako bi regulirao ekspresiju gena. Ovaj gen je bez introna i mapiran je na 1p32-p31, hromozomsku regiju koja je uključena u translokacije i delecije kod ljudskih malignosti.

Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 331 aminokiselina, a molekulska težina 35.676 Da.

1020304050 MTAKMETTFYDDALNASFLPSESGPYGYSNPKILKQSMTLNLADPVGSLK PHLRAKNSDLLTSPDVGLLKLASPELERLIIQSSNGHITTTPTPTQFLCP KNVTDEQEGFAEGFVRALAELHSQNTLPSVTSAAQPVNGAGMVAPAVASV AGGSGSGGFSASLHSEPPVYANLSNFNPGALSSGGGAPSYGAAGLAFPAQ PQQQQQPPHHLPQQMPVQHPRLQALKEEPQTVPEMPGETPPLSPIDMESQ ERIKAERKRMRNRIAASKCRKRKLERIARLEEKVKTLKAQNSELASTANM LREQVAQLKQKVMNHVNSGCQLMLTQQLQTF

Funkcija

Regulacija

I Jun i njegovi dimerizacijski partneri u formiranju AP-1 podložni su regulaciji različitim vanćelijskim stimulansima, koji uključuju peptidne faktore rasta, proupalne citokine, oksidativni i druge oblike ćelijskog stresa i UV-zračenje. Naprimjer, UV-zračenje je moćan induktor za povišenu ekspresiju c-juna.

Transkripcija c-juna autoregulirana je sopstvenim proizvodom, Jun. Vezivanje Juna (AP-1) za AP-1 vezu visokog afiniteta u jun promotorskoj regiji indukuje jun transkripciju. Ova pozitivna autoregulacija stimulacijom sopstvene transkripcije može biti mehanizam za produžavanje signala vanćelijskih stimulusa. Ovaj mehanizam može imati biološki značaj za aktivnost c-juna kod raka.

Također, aktivnosti c-juna mogu se regulirati putem ERK-a. Utvrđeno je da konstitutivno aktivan ERK povećava transkripciju i stabilnost c-juna preko CREB i GSK3. Ovo rezultira aktiviranim c-jun i njegovim nizvodnim ciljevima kao što su RACK1 i ciklin D1. RACK1 može poboljšati JNK aktivnost, a aktivirana JNK signalizacija naknadno regulira aktivnost c-juna.

Aktivira se dvostrukom fosforilacijom putem JNK puta, ali ima i funkciju neovisnu od fosforilacije. Nokaut c-juna je smrtonosan, ali transgene životinje s mutiranim c-junom koji ne može biti fosforiliran (nazvan c-junAA) mogu preživjeti.

Fosforilacija Juna na serinima 63 i 73 i treoninima 91 i 93 povećava transkripciju c-jun ciljnih gena. Stoga, regulacija aktivnosti c-juna može se postići fosforilacijom na N-terminalnom spoju pomoću Jun N-terminalnih kinaza (JNK). Pokazalo se da je Junova aktivnost (aktivnost AP-1) u apoptozi izazvanoj stresom i ćelijskoj proliferaciji regulirana njegovom N-terminalnom fosforilacijom. Druga studija pokazala je da onkogena transformacija ras i fos također zahtijeva jun N-terminalnu fosforilaciju na serinima 63 i 73.

Progresija ćelijskog ciklusa

Studije su pokazale da je c-jun neophodan za napredovanje kroz G1-fazu ćelijskog ciklusa, a c-jun nulte ćelije pokazuju povećano zaustavljanje G1. C-jun regulira nivo transkripcije ciklina D, koji je glavna Rb-kinaza. Rb je supresor rasta, a inaktivira se fosforilacijom. Stoga je c-jun neophodan za održavanje dovoljne aktivnosti ciklin D- kinaze i omogućavanje napredovanja ćelijskog ciklusa.

U ćelijama bez c-juna, ekspresija p53 (induktor zaustavljanja ćelijskog ciklusa) i p21 (CDK inhibitor i p53 ciljni gen) je povećana i te ćelije pokazuju defekt ćelijskog ciklusa. Prekomjerna ekspresija c-jun u ćelijama dovodi do sniženog nivoa p53 i p21, te pokazuje ubrzanu proliferaciju ćelija. C-jun potiskuje transkripciju p53, vezivanjem za varijantu AP-1 mjesta u promotoru p53. Ovi rezultati pokazuju da c-jun smanjuje regulaciju p53, kako bi kontrolirao progresiju ćelijskog ciklusa.

Antiapoptozna aktivnost

UV zračenje može aktivirati ekspresiju c-jun i JNK signalni put. C-jun štiti ćelije od apoptoza izazvanih UV-zračenjem i sarađuje sa NF-κB, kako bi sprečio apoptozu izazvanu putem TNFα. Zaštita od apoptoze pomoću c-juna zahtijeva serine 63/73 (uključene u fosforilaciju Juna), što nije potrebno u napretku G1 posredovanom c-junom. Ovo sugerira da c-jun regulira progresiju ćelijskog ciklusa i apoptozu putem dva odvojena mehanizma.

Studija je koristila jetreno specifičnu inaktivaciju c-juna kod hepatoćelijskog karcinoma, što je pokazalo da je poremećeni razvoj tumora u korelaciji sa povećanim nivoom proteina p53 i nivoom iRNK ciljnog gena p53 PMAIP1. Također, c-jun može zaštititi hepatocite od apoptoze, jer hepatociti nemaju c-jun, pokazuju povećanu osjetljivost na apoptozu izazvanu putem TNFα. U onim hepatocitima kojima nedostaje c-jun, delecija p53 može vratiti otpornost prema TNFα. Ovi rezultati pokazuju da c-jun antagonizira proapoptotsku aktivnost p53 u tumoru jetre.

Klinički značaj

Poznato je da c-jun ima ulogu u ćelijskoj proliferaciji i apoptozi endometrija tokom menstruacijskog ciklusa. Ciklična promjena nivoa c-jun proteina značajna je u proliferaciji i apoptozi epitelnih ćelija u žlijezdama. Perzistentna stromna ekspresija c-jun proteina može spriječiti stromne ćelije da uđu u apoptozu tokom kasne sekretorne faze.

Kancer

U studiji koja je koristila nemaloćelijski karcinom pluća (NSCLC), utvrđeno je da je c-jun prekomjerno izražen u 31% slučajeva kod primarnih i metastatskih tumora pluća, dok je normalan provodni disajni put i alveolni epitel općenito nije eksperimirao c-jun.

Studija sa grupom koja se sastojala od 103 slučaja faze I/II invazivnih karcinoma dojke pokazala je da je aktivirani c-jun eksprimiran pretežno na invazivnom prednjem dijelu raka dojke i povezan je sa proliferacijom i angiogenezom.

Inicijacija tumora

Urađena je studija sa specifičnom inaktivacijom c-juna za jetru, u različitim fazama razvoja tumora kod miševa sa hemijski izazvanim hepatoćelijskim karcinomom. Rezultat ukazuje da je c-jun potreban u ranoj fazi razvoja tumora, a delecija c-juna može u velikoj mjeri potisnuti formiranje tumora. Također, c-jun je neophodan za preživljavanje tumorskih ćelija između faze inicijacije i progresije. Za razliku od toga, inaktivacija c-juna kod uznapredovalih tumora ne ometa progresiju tumora.

Rak dojke

Prekomjerna ekspresija c-juna u ćelijama MCF-7 može rezultirati ukupnom povećanom agresivnošću, što je prikazano povećanom ćelijskom pokretljivošću, povećanom ekspresijom enzima koji razgrađuje matriks MMP-9, povećanom in vitro hemoinvazijom i formiranjem tumora na golim miševima u odsustvu egzogenih estrogena. Ćelije MCF-7 sa prekomjernom ekspresijom c-jun postale su nereaaktivne na estrogen i tamoksifen, tako da se pretpostavlja da prekomjerna ekspresija c-juna dovodi do fenotipa neovisnog od estrogena u ćelijama raka dojke. Uočeni fenotip za MCF-7 ćelije s prekomjernom ekspresijom c-juna sličan je onom koji je klinički uočen kod uznapredovalog karcinoma dojke, koji nije reagirao na hormone.

Invazivni fenotip kojem doprinosi prekomjerna ekspresija c-juna potvrđen je u drugoj studiji. Osim toga, ova studija pokazala je povećane in vivo metastaza u jetri zbog raka dojke s prekomjernom ekspresijom c-juna. Ovo otkriće sugerira da c-jun ima ključnu ulogu u metastazama raka dojke.

Kod tumora dojke, endogeni c-jun ima ključnu ulogu u ErbB2-indukovanoj migraciji i invaziji epitelnih ćelija dojke. Jun transkripcijski aktivira promotore SCF (faktor matičnih ćelija) i CCL5. Indukovana ekspresija SCF i CCL5 promovira samoobnavljajuću populaciju epitela dojke. To sugerira da c-jun posreduje u ekspanziji matičnih ćelija raka dojke, kako bi se povećala invazivnost tumora.

Kancer vulve

Uočeno je da je C-jun prekomjerno eksprimiran u uzorcima karcinom pločastih ćelija vulve, u vezi sa inaktivacijom gena za supresiju tumora RARB izazvanom hipermetilacijom. Zaista, viši nivoi iRNK c-Juna testirani su u uzorcima raka vulve u poređenju sa onima normalne kože i preneoplazijskih lezija vulve, čime se naglašava unakrsna veza između RARB gena i onkogena c-Jun.

Ćelijska diferencijacija

Deset nediferenciranih i visoko agresivnih sarkoma pokazalo je amplifikaciju jun gena i prekomjernu ekspresiju JUN na nivou RNK i proteina. Prekomjerna ekspresija c-jun u ćelijama 3T3-L1 (preadipocitna netumorska ćelijska linija koja podsjeća na ljudski liposarkom) može blokirati ili odgoditi adipocitnu diferencijaciju tih ćelija.

Regeneracija nerava i kičmene moždine Povreda perifernih živaca kod glodara brzo aktivira JNK signalizaciju koja zauzvrat aktivira c-Jun. Nasuprot tome, povreda nerava u centralnom nervnom sistemu nema tgakv e posljedice. c-Jun je dovoljan da podstakne regeneraciju aksona i u perifernom i u centralnom nervnom sistemu, jer prekomjerna ekspresija u neuronima ganglija dorzalnog korijena i neuronima kore dovodi do povećane regeneracije.

Kao cilj lijeka protiv raka

Budući da je c-jun uočen prekomjerno izražen kod raka, nekoliko studija je naglasilo hipotezu da bi ovaj gen mogao biti meta za terapiju raka. Studija je pokazala da onkogena transformacija ras i fos zahtijeva N-terminalnu fosforilaciju jun na serinima 63 i 73 pomoću Jun N-terminalnih kinaza (JNK). U ovoj studiji, inducirani tumor kože i osteosarkom pokazali su poremećen razvoj kod miševa sa mutantnim Jun koji nije sposoban za fosforilaciju N-terminala. Također, u mišjem modelu raka crijeva, genetička abrogacija Jun, N-terminalna fosforilacija ili inaktivacija c-juna specifična za crijeva oslabila je razvoj raka i produžila životni vijek. Stoga ciljanje na fosforilaciju N-terminala Jun (ili JNK signalni put) može biti potencijalna strategija za inhibiciju rasta tumora.

U ćelijama raka B16-F10 dobijenim od melanoma, inaktivacija c-juna farmakološkim JNK/jun inhibitorom SP, u kombinaciji sa obaranjem JunB može dovesti do citotoksičnog efekta, što dovodi do zaustavljanja rasta ćelije i apoptoze. Ova anti-JunB/Jun strategija može povećati preživljavanje miševa inokuliranih tumorskim ćelijama, što sugerira potencijalnu antitumorsku strategiju putem inhibicije Juna i JunB.

Antikancerska svojstva c-jun Većina rezultata istraživanja pokazuje da c-jun doprinosi inicijaciji tumora i povećanju invazivnosti. Međutim, nekoliko studija je otkrilo neke alternativne aktivnosti c-juna, sugerirajući da bi c-jun zapravo mogao biti mač sa dvije oštrice kod raka.

p16 p16INK4a je supresor tumora i inhibitor ćelijskog ciklusa, a studija pokazuje da c-jun djeluje kao “tjelohranitelj” p16INK4a, sprečavajući metilaciju promotora p16INK4a. Stoga, c-jun može spriječiti utišavanje gena p16INK4a.

Tiloforin Tiloforin je tip alkaloida biljnog porijekla s antikancerogenim djelovanjem, izazivanjem zaustavljanja ćelijskog ciklusa. Studija je pokazala da tretman tiloforinom povećava akumulaciju c-jun proteina. Zatim ekspresija c-juna u sprezi sa tiloforinom podstiče zaustavljanje G1 u ćelijama karcinoma kroz smanjenje ciklina A2. Stoga, rezultat ukazuje da je antikancerogeni mehanizam tiloforina posredovan c-junom.

Interakcije Pokazalo se da je C-jun u interakciji sa:

ATF2 AR ASCC3 ATF3 BCL3 BCL6 BRCA1 C-Fos CSNK2A1 COPS5 CREBBP CSNK2A2 DDX21, DDIT3 ERG ETS2, FOSL1 GTF2B MAPK8 MyoD NACA NELFB NFE2L1 NFE2L2 NCOR2 NCOA1 PIN1 RBM39 RELA RB1 RFWD2 RUNX1 RUNX2 SMAD3 STAT1 STAT3 TBP TGIF1

Također pogledajte c-Jun N-terminalne kinaze

Reference

Dopunska literatura

Vanjski linkovi

Drosophila Jun-related antigen - The Interactive Fly

Kategorija:Geni na hromosomu 1 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Transkripcijski faktori Kategorija:Proteomika