Gen 1 kritične regije Downovog sindroma, znan i kao DSCR1, jest protein koji je kod ljudi kodiran genom DSCR1 sa hromosoma 21.
RCAN1 je gen koji kod ljudi kodira protein DSCR1.
Lokacija i organizacija gena DSCR1 kod ljudi nalazi se na centromernoj granici DSCR i kodira inhibitor signalizacije kalcineurina/NFAT (jedarnim faktorom aktiviranih T-ćelija).
Genomska sekvenca DSCR1 od ukupno 45 kb sadrži sedam egzona i šeast introna , a različite analize cDNK daju da su prva četiri egzona alternativna i kodiraju dvije izoforme od po 197 aminokiselina i jedan kod izoforme za 171 aminokiselina, koje se razlikuju po N terminalu. Dok je ostatak od 168 ostataka uobičajen, postoji i alternativni promotorski region sa oko 900 bp između egzona 3 i 4, što sugerira da bi četvrta izoforma mogla poticati iz drugog promotora.
Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 252 aminokiseline, a molekulska težina 28.079 Da.
1020304050 MEDGVAGPQLGAAAEAAEAAEARARPGVTLRPFAPLSGAAEADEGGGDWS FIDCEMEEVDLQDLPSATIACHLDPRVFVDGLCRAKFESLFRTYDKDITF QYFKSFKRVRINFSNPFSAADARLQLHKTEFLGKEMKLYFAQTLHIGSSH LAPPNPDKQFLISPPASPPVGWKQVEDATPVINYDLLYAISKLGPGEKYE LHAATDTTPSVVVHVCESDQEKEEEEEMERMRRPKPKIIQTRRPEYTPIH LS
Struktura DSCR1 sastoji se od pretpostavljenih funkcionalnih motiva i domena za vezivanje kalcineurina. DSCR1 sadrži dva SH3 vezujuća domena bogata prolinom, koja se obično i označavaju kao domen bogat prolinom (PRD), koji definira porodicu proteina. SH3 domeni ili PRD su veoma važni kako bi se omogućilo vezivanje proteina za proteine povezane s endocitozom kao što su ITSN1 i amfifizin 1 i 2.
Funkcija Protein kodiran ovim genom stupa u interakciju sa kalcineurinom A i inhibira kalcineurin zavisne signalne puteve genetičke transkripcije, što može uticati na razvoj centralnog nervnog sistema. Za ovaj gen pronađene su tri varijante transkripta koje kodiraju tri različite izoforme. U endotelnim ćelijama, VEGF stimulira ekspresiju RCAN1.4, koja reguliše ekspresiju gena, migraciju ćelija i tubulsku morfogenezu.
Klinički značaj
Ovaj gen se nalazi u regiji minimalnog kandidata za fenotip Dovnovog sindroma i prekomjerno je eksprimiran u mozgu fetusa s Downovim sindromom. Hronična prekomerna ekspresija ovog gena može dovesti do neurofibrilskih zapleta poput onih povezanih sa Alzheimerovom bolešću. RCAN1 pomaže u koordinaciji metabolizma cijelog tijela i može biti važna meta u liječenju gojaznosti.
Povezane bolesti
Centralni nervni sistem
Svi pacijenti sa Downovim sindromom (DS) razvijaju neuropatološke promjene identične patogenezi Alzheimerove bolesti (AD) u srednjim godinama, kao što su neuritski plakovi i gubitak neurona. Stoga su pacijenti sa DS savršeni modeli za proučavanje patogeneze AD. Chronic DSCR1 overexpression is related with DS and AD, dok je njegov nedostatak zabilježen u pacijenata sa Hungtintonovom bolešću. DSCR1 se prekomjerno eksprimira u centralnom nervnom sistemu embriona, a protein je kasnije pretjerano eksprimiran u mozgu pacijenata sa DS. Međutim, neurotrofni peptid PACAP (ili peptid koji aktivira hipofiznu adenilat-ciklazu) koji je odgovoran za razvoj, diferencijaciju i preživljavanje, te različite dijelove pamćenja i učenja, cilja na RCAN1, gen vezan za Downov sindrom, inducirajući ekspresiju regulatora kalcineurina 1, aktivacijom PKA-CREB puta, što je važno za razumijevanje mehanizama nervne diferencijacije i za cilj pravilnog eksprimiranja RCAN1.
Kancer Pretpostavlja se da je razlog zašto su pacijenti sa Downovim sindromom manje predisponirani na određene tipove raka posljedica uticaja ovog gena na smanjenje opskrbe tumorskih ćelija krvlju. Epidemiološke studije također sugeriraju da su pacijenti sa DS-om u većem riziku od leukemija, a s druge strane imaju manji rizik od raka i drugih bolesti povezanih s angiogenezom, kao što su dijabeteska retinopatija i ateroskleroza, što ukazuje da je jedan ili više trisomijskih gena na hromosomu 21 odgovorni za zaštitu pacijenata sa DS od raka, a ova odbrana može biti rezultat supresije angiogeneze.
Interakcije
Pokazalo se da DSCR1 reaguje sa kalcineurinom.
Vodik-peroksid (H2O2) povećava prekomjernu ekspresiju proteina RCAN1. Međutim, antioksidansi i inhibitori tretmana mitogen-aktiviranih protein kinaza (MAPK) blokiraju povećanu ekspresiju RCAN1 pomoću H2O2. Pokazujući da je povećana ekspresija rezultat stvaranja reaktivnih vrsta kisika i aktivacije MAPK. Nadalje, ekspresije proteina važna je za regulaciju RCAN1 fosforilacija. Zato što fosforilacija eksprimira RCAN1 pomoću H2O2 produžava poluživot proteina.
Također pogledajte RCAN2 RCAN3
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi
Kategorija:Geni na hromosomu 21 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika