Porodica proteina NLR sa pirinskim domenom 3 (NLRP3) (ranije poznata kao NACHT, LRR i PYD domeni koji sadrže protein 3 [NALP3] i kriopirin), jest protein koji je kod ljudi kodiran genom NLRP3 sa dugog kraka hromosoma 1.

NLRP3 je eksprimiran pretežno u makrofagima i kao komponenta inflamasoma, otkriva produkte oštećenih ćelija kao što su vanćelijski ATP i kristali mokraćne kiseline. Aktivirani NLRP3 zauzvrat pokreće imunski odgovor. Mutacije u genu NLRP3 povezane su s brojnim organskim specifičnim autoimunim bolestima.

Nomenklatura NACHT, LRR i PYD su akronimi za: NACHT – NAIP (neuronska apoptoza inhibitor proteina), C2TA [aktivator transkripcije klase 2, od MHC, HET-E (eterokarionska inkompatibilnost) i TP1 (protein 1 povezan s telomerazom) LRR – "leucin-rsko ponavljanje" i sinonim je za NLR, za ili nukleotid-vezujući domen, bogat leucinskimrponavljanjem" PYD – "PYRIN domen" prama pirinski proteini Naziv gena NLRP3 skraćeno je od porodica "NLR, pirinski domen koji sadrži 3", gdje se NLR odnosi na "domen koji veže nukleotide, ponavljanje bogato leucinom."

Protein 3 koji sadrži NACHT, LRR i PYD domene se također naziva: hladnoćom izazvan autoupalni sindrom 1 (CIAS1), gusjnecoliki receptor 1.1 (CLR1.1), i protein 1 sličan APAF1 (PYPAF1) koji sadrži PYRIN.

Struktura Ovaj gen kodira protein sličan pirinu koji sadrži pirinski domen, domenu nukleotidnog vezujućeg mjesta (NBS) i motiv leucinom bogato ponavljanje (LRR). Ovaj protein stupa u interakciju s pirinskim domenom (PYD) proteina nalik na tačkice povezanog s apoptozom koji sadrži CARD (ASC). Pokazalo se da su proteini koji sadrže kaspaza-regrutirani domen, CARD, uključeni u upalu i imunološki odgovor.

Aminokiselinska sekvenca Dužina polipeptidnog lanca je 1.036 aminokiselina, a molekulska težina 118.173 Da.

1020304050 MKMASTRCKLARYLEDLEDVDLKKFKMHLEDYPPQKGCIPLPRGQTEKAD HVDLATLMIDFNGEEKAWAMAVWIFAAINRRDLYEKAKRDEPKWGSDNAR VSNPTVICQEDSIEEEWMGLLEYLSRISICKMKKDYRKKYRKYVRSRFQC IEDRNARLGESVSLNKRYTRLRLIKEHRSQQEREQELLAIGKTKTCESPV SPIKMELLFDPDDEHSEPVHTVVFQGAAGIGKTILARKMMLDWASGTLYQ DRFDYLFYIHCREVSLVTQRSLGDLIMSCCPDPNPPIHKIVRKPSRILFL MDGFDELQGAFDEHIGPLCTDWQKAERGDILLSSLIRKKLLPEASLLITT RPVALEKLQHLLDHPRHVEILGFSEAKRKEYFFKYFSDEAQARAAFSLIQ ENEVLFTMCFIPLVCWIVCTGLKQQMESGKSLAQTSKTTTAVYVFFLSSL LQPRGGSQEHGLCAHLWGLCSLAADGIWNQKILFEESDLRNHGLQKADVS AFLRMNLFQKEVDCEKFYSFIHMTFQEFFAAMYYLLEEEKEGRTNVPGSR LKLPSRDVTVLLENYGKFEKGYLIFVVRFLFGLVNQERTSYLEKKLSCKI SQQIRLELLKWIEVKAKAKKLQIQPSQLELFYCLYEMQEEDFVQRAMDYF PKIEINLSTRMDHMVSSFCIENCHRVESLSLGFLHNMPKEEEEEEKEGRH LDMVQCVLPSSSHAACSHGLVNSHLTSSFCRGLFSVLSTSQSLTELDLSD NSLGDPGMRVLCETLQHPGCNIRRLWLGRCGLSHECCFDISLVLSSNQKL VELDLSDNALGDFGIRLLCVGLKHLLCNLKKLWLVSCCLTSACCQDLASV LSTSHSLTRLYVGENALGDSGVAILCEKAKNPQCNLQKLGLVNSGLTSVC CSALSSVLSTNQNLTHLYLRGNTLGDKGIKLLCEGLLHPDCKLQVLELDN CNLTSHCCWDLSTLLTSSQSLRKLSLGNNDLGDLGVMMFCEVLKQQSCLL QNLGLSEMYFNYETKSALETLQEEKPELTVVFEPSW

Funkcija NLRP3 je komponenta urođenog imunskog sistema koja funkcionira kao receptor za prepoznavanje uzoraka (PRR) koji prepoznaje molekulskii uzorak povezan s patogenom (PAMP). NLRP3 pripada NOD-olikim receptorima (NLR) potporodice NR-ova i NLRP3 zajedno sa adapterskim ASC proteinom PYCARD formira kaspaza-1 aktivirajući kompleks poznat kao NLRP3 inflamasom. NLRP3 u odsustvu aktivirajućeg signala održava se u neaktivnom stanju u kompleksu sa HSP90 i SGT1 u citoplazmi. NLRP3 inflamasom detektuje signale opasnosti kao što su kristalna mokraćna kiselina i vanćelijski ATP koje oslobađaju oštećene ćelije. Ovi signali oslobađaju HSP90 i SGT1 iz i regrutuju ASC protein i kaspazu-1 u inflamasomski kompleks. Kaspaza-1 unutar aktiviranog kompleksa inflamasoma NLRP3 zauzvrat aktivira upalni citokin, IL-1β.

Čini se da se inflamasom NLRP3 aktivira promjenama unutarćelijskog kalija uzrokovanim izbacivanjem kalija iz mehanosenzitivnih ionskih kanala koji se nalaze u ćelijskoj membrani. Čini se da je NLRP3 također reguliran reaktivnim vrstama kisika (ROS), iako precizni mehanizmi takve regulacije nisu utvrđeni.

Predlaže se da NLRP3 pruža zaštitu od infekcija Streptococcus pneumoniae, aktiviranjem STAT6 i SPDEF.

Klinički značaj Mutacije u genu NLRP3 povezane su sa spektrom dominantno naslijeđenih autoupalnih bolesti zvanih periodični sindrom povezan s kriopirinom (CAPS). Ovo uključuje porodični autoupalni sindrom prehlade (FCAS), Muckle-Wellsov sindrom (MWS), hronični dojenački neurološki kožni i zglobni (CINCA) sindrom, novorođenačka multisistemska upalna bolest (NOMID) i keratoendotheliitis fugax hereditaria.

Defekti ovog gena su također povezani sa porodičnom mediteranskom groznicom. Osim toga, inflamasom NLRP3 ima ulogu u patogenezi gihta,ref name="Martinon_2008"/> hemorrhagic stroke i neuroinflamacijama koje se javljaju kod bolesti pogrešno savijanja proteina, kao što su Alzheimerova, Parkinsonova i prionska bolest. Pokazalo se da se poboljšanje kod mišjih modela mnogih bolesti javlja delecijom inflamasoma NLRP3, uključujući giht, dijabetes tipa 2, multiplu sklerozu, Alzheimerovu bolest i aterosklerozu. Pokazalo se da spoj β-hidroksibutirat blokira aktivaciju NLRP3 i stoga može biti od koristi za mnoge od ovih bolesti.

Deregulacija NLRP3 je povezana sa karcinogenezom. Naprimjer, sve komponente inflamasoma NLRP3 su smanjene ili potpuno izgubljene u ljudskom hepatoćelijskom karcinomu.

Inhibicija Inflamasom NLRP3 privukao je pažnju kao potencijalna meta lijeka za niz bolesti koje su potpomognute upalom. Diarilsulfonilurea MCC-950 je identificiran kao moćan i selektivan inhibitor NLRP3. Nodthera i Inflazome, ušli su u fazu I kliničkih ispitivanja sa NLRP3 inhibitorima. Drugi antagonist NLRP3 je Dapansutril (OLT1177). Ovaj spoj molekule β-sulfonil nitrila razvilo je Olactec Therapeutics i selektivni je inhibitor NLRP3. Dapansutril, korišten u kliničkim ispitivanjima kao lijek za zatajenje srca, osteoartritis i gihtni artritis.

Reference

Vanjski linkovi

Kategorija:Proteini LRR Kategorija:NOD-oliki receptori Kategorija:Geni na hromosomu 1 Kategorija:Ljudski proteini Kategorija:Proteomika