desno|mini|Mikrografija koja prikazuje alveolarne makrofage opterećene hemosiderinom, viđene u slučaju plućnog krvarenja. Bojenje H&E. Alveolarni makrofag, plućni makrofag (ili praškasta ćelija, „požderac prašine”) je vrsta makrofaga, profesionalnog fagocita, koji se nalazi u respiratornim putevima i na nivou alveola u plućima, ali je odvojen od njihovih zidova.
Aktivnost alveolarnog makrofaga je relativno visoka jer se nalazi na jednoj od glavnih granica između tijela i spoljne sredine. Njegova uloga je uklanjanje čestica poput prašine ili mikroorganizama s respiratornih površina.
Alveolarni makrofagi često sadrže granulirane čestice egzogenog materijala, poput ugljeničnih čestica koje su preuzeli s površina respiratornih puteva. Takve crne granule su posebno česte u plućima pušača ili osoba koje duže vrijeme žive u gradovima.
Alveolarni makrofag predstavlja treći tip ćelije u alveoli; preostale dvije su pneumociti tipa I i tipa II.
Poređenje pigmentisanih plućnih makrofaga Bolest Naziv makrofaga Izgled pigmenta makrofaga (HE bojenje) Uobičajena lokacija makrofaga Povezana medicinska historija Slika Komentar na sliku Antrakoza Crno-smeđe granule Intersticij (perivaskularni) Starost i urbano stanovanje. Radnici u uglju 170x170piksel Crna strelica pokazuje intersticijski antrakotični pigment. Može se pretpostaviti da obližnji makrofagi (bijela strelica) sadrže antrakotični pigment. Respiratorni bronhiolitis "Pušačevi makrofagi" Žute do svijetlosmeđe i sitno granulirane Topic Completed: 1 July 2020. Minor changes: 1 July 2020. Disajni putevi (posebno respiratorni bronhioli) Pušenje duhana170x170piksel Pušačev makrofag u centru Hronična plućna kongestija Siderofagi Smeđe-zlatna i refraktilna. - VII Acute Lung Injury with Siderophages Alveole Srčana insuficijencija Plućno krvarenje170x170piksel Siderofag (crna strelica) i intersticij s edemom, taloženjem hemosiderina (crna strelica) i zadebljanjem kolagena, što ukazuje na zatajenje srca. mini|Histopatologija pušačkih makrofaga s antrakotičnim tačkama, što ukazuje na prisustvo i respiratornog bronhiolitisa i antrakoze.
Funkcija mini|Mikrografija makrofaga opterećenih ugljikom u plućima, boja H&E mini|Mikrografija alveolarnog makrofaga u plućnom tkivu koja prikazuje jezgro i druge organele, uključujući Golgijev aparat i mitohondrije. Alveolarni makrofagi su fagociti koji igraju ključnu ulogu u održavanju homeostaze, odbrani domaćina i remodeliranju tkiva. Njihova gustoća u plućnom tkivu je odlučujuća za sve ove procese. Visoko su adaptivni i mogu oslobađati brojne sekrecije kako bi komunicirali s drugim ćelijama i molekulama putem različitih površinskih receptora. Alveolarni makrofagi takođe učestvuju u fagocitozi apoptotskih i nekrotičnih ćelija. Moraju selektivno fagocitovati materijal kako bi sačuvali normalne ćelije i strukture. Kako bi se borili protiv infekcija, fagociti koriste brojne receptore za prepoznavanje obrazaca (PRRs) koji im pomažu da prepoznaju molekularne obrasce povezane s patogenima (PAMPs) na površini patogenih mikroorganizama. PAMPs imaju zajedničku osobinu da su specifični za određenu grupu patogena, ali nepromjenjivi u svojoj osnovnoj strukturi, te su ključni za patogenost (sposobnost organizma da izazove infektivnu bolest kod drugog organizma). Proteini koji učestvuju u prepoznavanju mikrobnih obrazaca uključuju manozni receptor, komplementne receptore, DC-SIGN, Toll-like receptore (TLR-ove), receptore za sakupljanje (scavenger receptors), CD14 i Mac-1.
PRR receptori se mogu podijeliti u tri klase:
Signalni PRR receptori koji aktiviraju mehanizme transkripcije gena, što dovodi do ćelijske aktivacije, Endocitni PRR receptori koji imaju ulogu u vezivanju patogena i fagocitozi, i
Sekretovani PRR receptori koji obično djeluju kao opsonini ili aktivatori komplementnog sistema.
Prepoznavanje i uklanjanje invazivnih mikroorganizama odvija se putem opsonin-zavisnih i opsonin-nezavisnih puteva. Molekularni mehanizmi koji omogućavaju opsonin-zavisnu fagocitozu razlikuju se u zavisnosti od specifičnih parova opsonin/receptor. Na primjer, fagocitoza patogena opsonizovanih IgG antitijelima odvija se putem Fcγ receptora (FcγR) i uključuje širenje fagocitnih izdanka oko mikroorganizma, što dovodi do stvaranja proinflamatornih medijatora. Nasuprot tome, unošenje patogena posredstvom receptora za komplement odvija se bez vidljivih izdanka membrane (čestice jednostavno "tonu" u ćeliju) i uglavnom ne rezultira stvaranjem inflamatornih medijatora.
Nakon internalizacije, mikroorganizam se zatvara u vezikularni fagosom, koji potom fuzionira s primarnim ili sekundarnim lizozomima, formirajući fagolizozom. Postoje različiti mehanizmi koji dovode do unutarćelijskog ubijanja; neki su oksidativni, dok su drugi nezavisni od oksidativnog metabolizma. Oksidativni procesi uključuju aktivaciju enzimskih sistema u membrani, što dovodi do povećanog unosa kisika (poznatog kao respiratorni prasak) i njegovog pretvaranja u reaktivne kisikove međuproizvode (ROIs), molekularne vrste koje su veoma toksične za mikroorganizme. Enzim odgovoran za izazivanje respiratornog praska poznat je kao nikotinamid adenin dinukleotid fosfat (NADPH) oksidaza, koji se sastoji od pet podjedinica. Jedna komponenta je membranski citohrom sastavljen od dvije proteinske podjedinice: gp91phox i p22phox; preostale tri komponente potiču iz citosola: p40phox, p47phox i p67phox. NADPH oksidaza se u stanju mirovanja nalazi u citosolu alveolarnog makrofaga (AM), ali nakon aktivacije, dvije njene citosolne komponente, p47phox i p67phox, prolaze kroz fosforilaciju svojih tirozin i serinskih ostataka, što omogućava njihovu translokaciju do membranskog citohromskog kompleksa gp91phox/p22phox putem elemenata citoskeleta.
U poređenju s drugim fagocitima, respiratorni prasak kod alveolarnih makrofaga (AM) je izraženijeg intenziteta. Mehanizmi za ubijanje mikroorganizama nezavisni od kiseonika zasnivaju se na stvaranju kiseline, lučenju lizozima, proteinima koji vežu gvožđe i sintezi toksičnih kationih polipeptida. Makrofagi posjeduju niz antimikrobnih molekula koje su upakovane unutar njihovih granula i lizozoma. Ovi organeli sadrže veliki broj razgradnih enzima i antimikrobnih peptida koji se oslobađaju u fagolizozom, kao što su proteaze, nukleaze, fosfataze, esteraze, lipaze i visoko bazični peptidi. Pored toga, makrofagi posjeduju brojne mehanizme uskraćivanja hranjivih materija kojima „gladuju“ fagocitovane patogene uskraćujući im esencijalne mikronutrijente. Pojedini mikroorganizmi su razvili protivmjere koje im omogućavaju da izbjegnu uništenje od strane fagocita. Iako je razgradnja posredovana lizozomima efikasan način neutralizacije infekcije i sprečavanja kolonizacije, neki patogeni parazitiraju makrofage, iskorištavajući ih kao ćelije domaćine za rast, održavanje i razmnožavanje. Paraziti poput Toxoplasma gondii i mikobakterija mogu spriječiti fuziju fagosoma s lizozomima, čime izbjegavaju štetno djelovanje lizozomskih hidrolaza. Drugi mikroorganizmi izbjegavaju djelovanje lizozoma tako što napuštaju fagocitne vakuole i prelaze u citosolnu matricu ćelije, gdje se mogu neometano razvijati. U takvim slučajevima, makrofagi mogu biti aktivirani da unište fagocitovane mikroorganizme tako što proizvode veliki broj visoko toksičnih molekula i aktiviraju mehanizme uskraćivanja hranjivih materija. Na kraju, neki mikroorganizmi posjeduju enzime kojima detoksifikuju kiseonične metabolite nastale tokom respiratornog praska.
Kada alveolarni makrofagi nisu u mogućnosti da dovoljno odbiju prijetnju, oni mogu osloboditi proinflamatorne citokine i hemokine kako bi privukli složenu mrežu defanzivnih fagocitnih ćelija odgovornih za adaptivni imuni odgovor. Tokom infekcije COVID-19, alveolarni makrofagi imaju dvostruku ulogu: djeluju kao prva linija odbrane protiv SARS-CoV-2 u alveolarnom prostoru, ali također doprinose hiperupalnom odgovoru prekomjernom proizvodnjom citokina, što može pogoršati oštećenje pluća i izazvati akutni respiratorni distres sindrom (ARDS).
Pluća su posebno osjetljiva i podložna oštećenjima, stoga se, kako bi se izbjegla šteta po pneumocite tipa I i tipa II, alveolarni makrofagi održavaju u stanju mirovanja, proizvodeći malo inflamatornih citokina i pokazujući slabu fagocitnu aktivnost, što je potvrđeno smanjenim izražavanjem fagocitnog receptora Macrophage 1 antigen (Mac-1). Alveolarni makrofagi aktivno suzbijaju indukciju dva imunološka sistema tijela: adaptivnog imuniteta i humoralnog imuniteta. Adaptivni imunitet se suprimira djelovanjem alveolarnih makrofaga na intersticijske dendritične ćelije, B-ćelije i T-ćelije, jer ove ćelije manje selektivno biraju šta uništavaju, te često izazivaju nepotrebna oštećenja normalnih ćelija. Kako bi spriječili nekontrolisanu upalu u donjim disajnim putevima, alveolarni makrofagi luče azot-oksid, prostaglandine, interleukine 4 i 10 (IL-4, IL-10) te transformišući faktor rasta-β (TGF-β).
Uloga signalnih molekula
Azot-oksid Azot-oksid (NO) je glavni izvor imunomodulacije kod glodara i proizvodi ga enzim azot-oksid sintaza tip 2 (NOS2) u alveolarnim makrofagima. NO inhibira fosforilaciju tirozin kinaza uključenih u proizvodnju receptora za interleukin-2 (IL-2), čija je ekspresija ključna za proliferaciju T-ćelija. Međutim, kod ljudi je aktivnost NOS2 teško potvrditi.
Postoje dva objašnjenja za nedostatak odgovora promotora ljudske inducibilne azot-oksid sintaze (iNOS) na aktivaciju azot-oksida (NO) putem lipopolisaharida (LPS) i interferona gama (IFNγ). Prvo je to što postoje različite inaktivirajuće nukleotidne varijacije u ljudskom ekvivalentu enhancera, elementa koji reguliše ekspresiju gena NOS2 induciranu LPS/IFNγ u miša. Drugo objašnjenje je odsustvo nuklearnog faktora u ljudskim makrofagima, koji je neophodan za optimalnu ekspresiju gena NOS2 (LPS-inducibilni nuklearni faktor-kapa B/Rel kompleks). Pretpostavlja se da je teškoća u potvrđivanju aktivnosti NOS2 posljedica znatno strože kontrole njegove ekspresije u ljudskim alveolarnim makrofagima u poređenju sa makrofagima glodara. NOS2 je dio autoregulacionog povratnog mehanizma u kojem alergen ili provocirajući faktor stimulišu proizvodnju inflamatornih citokina, što zauzvrat stimuliše proizvodnju NO, a NO zatim negativno reguliše proizvodnju citokina. Kod štakora, NO inhibira sazrijevanje dendritičnih ćelija posredovano granulocitno-makrofagnim faktorm rasta kolonija (GM-CSF), dok kod ljudi NO inhibira sazrijevanje dendritičnih ćelija posredovano TNF-alfa putem mehanizama zavisnih od cikličnog GMP-a. NO produžava sposobnost ljudskih dendritičnih ćelija da internalizuju antigene na mjestima upale, čime modulira početne faze koje vode ka antigen-specifičnim imunim odgovorima.
Proizvodnja NO povezana je s patologijom astme. Osobe sa astmom pokazuju povećanu ekspresiju iNOS-a u epitelu disajnih puteva i povišen nivo azot-oksida u izdahnutom zraku.
Prostaglandin endoperoksid 2 (PGE2)