Décrit pour la première fois en 1953 Silver HK, Kiyasu W, George J, Deamer WC (1953) « Syndrome of congenital hemihypertrophy, shortness of stature, and elevated urinary gonadotropins » Pediatrics 12:368-76. Russell A (1954) « A syndrome of intra-uterine dwarfism recognizable at birth with cranio-facial dysostosis, disproportionately short arms, and other anomalies (5 examples) » Proc R Soc Med. 47:1040-4, le syndrome de Silver-Russell (SSR) associe un retard de croissance commençant en période fœtale et se continuant en période postnatale. La taille et le poids à la naissance se situent en dessous du cinquième centile. Les enfants atteints ont un nanisme harmonieux, un périmètre crânien normal, une clinodactylie du cinquième doigt, un dymorphisme facial avec très souvent une asymétrie de croissance d'un hémi-corps. Ces enfants ont une augmentation du risque de retard de développement avec des capacités d'apprentissages réduites.

Ce syndrome est plus un phénotype qu'une maladie génétiquement homogène. Le diagnostic repose essentiellement sur les signes cliniques: une petite taille avec un périmètre crânien normal. L'enquête génétique ne montre aucune anomalie chez environ 40 % des individus porteurs de ce syndrome.

Causes Les causes génétiques du syndrome de Russell-Silver sont complexes. Le trouble résulte souvent de la régulation anormale de certains gènes qui contrôlent la croissance. La recherche s'est concentrée sur les gènes situés dans des régions particulières du chromosome 7 et du chromosome 11. Les gens héritent normalement d'une copie de chaque chromosome de leur mère et d'une copie de leur père. Pour la plupart des gènes, les deux copies sont exprimées ou «activées» dans les cellules. Pour certains gènes, cependant, seule la copie héritée du père d'une personne (la copie paternelle) est exprimée. Pour les autres gènes, seule la copie héritée de la mère d'une personne (la copie maternelle) est exprimée.

Ces différences d'expression génique propres aux parents sont causées par un phénomène appelé empreinte génomique. Le chromosome 7 et le chromosome 11 contiennent tous deux des groupes de gènes qui subissent normalement une empreinte génomique; certains de ces gènes ne sont actifs que sur la copie maternelle du chromosome, tandis que d'autres ne sont actifs que sur la copie paternelle. Les anomalies impliquant ces gènes semblent être responsables de nombreux cas de syndrome de Russell-Silver.

Les chercheurs soupçonnent que 30 à 50 % de tous les cas de syndrome de Russell-Silver résultent de changements dans un processus appelé méthylation sur le bras court (p) du chromosome 11 en position 15 (11p15). La méthylation est une réaction chimique qui attache de petites molécules appelées groupes méthyle à certains segments de l'ADN. Dans les gènes qui subissent une empreinte génomique, la méthylation est une façon dont le parent d'origine d'un gène est marqué pendant la formation des ovules et des spermatozoïdes. Le syndrome de Russell-Silver a été associé à des changements de méthylation impliquant les gènes H19 et IGF2, qui sont situés les uns à côté des autres à 11p15. On pense que ces gènes sont impliqués dans la direction d'une croissance normale. Une perte de méthylation perturbe la régulation de ces gènes, ce qui entraîne une croissance lente et les autres caractéristiques de ce trouble..

Des anomalies impliquant des gènes sur le chromosome 7 peuvent également provoquer le syndrome de Russell-Silver. Dans 7 à 10 % des cas, les gens héritent des deux copies du chromosome 7 de leur mère au lieu d'une copie de chaque parent. Ce phénomène est appelé disomie uniparentale maternelle (UPD). L'UPD maternelle fait que les gens ont deux copies actives de certains gènes imprimés et aucune copie active d'autres. Un déséquilibre de certains gènes paternels et maternels actifs sur le chromosome 7 sous-tend les signes et symptômes de la maladie.Chez environ 40% des personnes atteintes du syndrome de Russell-Silver, la cause de la maladie est inconnue. Il est probable que des changements impliquant des gènes imprimés sur des chromosomes autres que 7 et 11 jouent un rôle.

L'hypométhylation de la région de contrôle 1 et 2 (gène H19) au niveau de situé 11p15,5 provoque une SSR chez 35 à 50 % des individus, et une disomie uniparentale maternelle chromosome 7 humain Eggermann T, Spengler S, Gogiel M, Begemann M, Elbracht M, « » Expert Rev Mol Diagn, 2012;12:459-471. provoque une SRS chez 7 à 10 % des individus.

Il y a un petit nombre de personnes atteintes de SSR qui ont des duplications, des suppressions ou des translocations impliquant les centres d'impression à 11p15,5 ou des duplications, des suppressions ou des translocations impliquant le chromosome 7.

Description Le syndrome de Russell-Silver est un trouble de la croissance caractérisé par une croissance lente avant et après la naissance. Les bébés atteints de cette affection ont un faible poids à la naissance et ne parviennent souvent pas à grandir et à prendre du poids au rythme attendu (retard de croissance). La croissance de la tête est cependant normale, de sorte que la tête peut sembler inhabituellement grande par rapport au reste du corps. Les enfants atteints sont minces et ont un faible appétit, et certains développent des épisodes récurrents d'hypoglycémie à la suite de difficultés d'alimentation. Les adultes atteints du syndrome de Russell-Silver sont petits : la taille moyenne pour les hommes affectés est d'environ 151 centimètres et la taille moyenne pour les femmes touchées est d'environ 140 centimètres.

De nombreux enfants atteints du syndrome de Russell-Silver ont un petit visage triangulaire avec des caractéristiques faciales distinctives, notamment un front proéminent, un menton étroit, une petite mâchoire et des coins de la bouche baissés. D'autres caractéristiques de ce trouble peuvent inclure une courbure inhabituelle du cinquième doigt (clinodactylie), une croissance asymétrique ou inégale de certaines parties du corps et des anomalies du système digestif. Le syndrome de Russell-Silver est également associé à un risque accru de retard de développement, de problèmes de parole et de langage et de troubles d'apprentissage.

Le prévalence de ce syndrome pourrait atteindre 1 sur

Critères morphologiques

Diagnostic Le syndrome de Silver-Russell est une maladie génétiquement hétérogène ; le diagnostic clinique nécessite le respect de critères cliniques spécifiques décrits dans le système de notation clinique Netchine-Harbison (NH-CSS). Ce système de notation a été accepté comme méthode pour identifier les personnes qui devraient subir des examens complémentaires pour le diagnostic de SSR Wakeling, E., Brioude, F., Lokulo-Sodipe, O. et al. Diagnosis and management of Silver–Russell syndrome: first international consensus statement. Nat Rev Endocrinol 13, 105–124 (2017).

Clinique Si un individu répond à quatre des six critères, le diagnostic clinique est suspecté et un test de confirmation moléculaire est justifié. Quelques rares individus répondant à trois des six critères ont eu une confirmation moléculaire positive pour le SSR. Critères 2017 de suspicion de SSR Petit pour l'âge gestationnel (poids ou taille à la naissance en dessous de 2 dérivations standards par rapport à la médiane pour l'âge gestationnel) Retard de croissance postnatal (poids ou taille en dessous du percentile à 2 ans Macrocéphalie relative à la naissance (circonférence de la tête supérieure à 1,5 dérivation standard du périmètre crânien pour l'âge gestationnel Front proéminent (front dépassant du plan facial sur une vue latérale entre 1 et 3 ans) Asymétrie corporelle (écart de longueur de membre supérieure à ou inférieure à avec plus de 2 autres parties du corps asymétriques) Difficultés d'alimentation ou indice de masse corporelle inférieur à 2 dérivations standards à 24 mois ou utilisation actuelle d'une sonde d'alimentation ou usage de la cyproheptadine pour stimuler l'appétit

Diagnostic moléculaire Il faut rechercher une disomie uniparentale maternelle au niveau du chromosome 7 ou une régulation anormale de la transcription de deux régions soumis à empreinte sur le chromosome 11p15.5 : ICR1 et ICR2. La régulation peut être perturbée par de nombreux mécanismes.Il existe d'autres méthodes de diagnostic très élaboré si aucune de ses deux méthodes est concluantes.

Environ 40 % des individus qui subissent des tests moléculaires ayant au moins 4 critères cliniques auront des résultats moléculaires négatives après avoir employé toutes les méthodes possibles. Pour les individus de ce groupe, un diagnostic clinique de SSR peut être établi si : deux des quatre signes cliniques identifiés sont des bosses frontales / frontales proéminentes et une macrocéphalie relative à la naissance ; et d'autres maladies génétiques ont été exclues Saal HM, Harbison MD, Netchine I. « Silver-Russell Syndrome ». 2002 Nov 2 [Updated 2019 Oct 21]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1324/.

Gènes pouvant être impliqués dans ce syndrome Si l'analyse de méthylation des études 11p15.5 ICR1 / ICR2 et UPD7 est normale, un panel multigène qui comprend l'analyse de séquence d'IGF2, CDKN1C, PLAG1, HMGA2 et d'autres gènes peut révéler des anomaliess.

Troubles génétiquement apparentés (alléliques)

Altération moléculaire Phénotype Régulation anormale de la transcription des gènes soumis à empreinte parental sur le 11p15.5 ou par héritage maternelle de la perte de fonction dans CDKN1C Syndrome de Beckwith-Wiedemann Altérations moléculaires du 11p15, y compris hypométhylation au niveau de ICR2 ou hyperméthylation au niveau de ICR1 ou 2 et 11p15 parental disomie paternelle Hémi-hypertrophie corporéale Mosaïcisme somatique par hypométhylation de l'ICR1 paternel Hémi-hypertrophie corporéale Altérations constitutionnelles de 11p15.5 y compris l'hyperméthylation de l'ICR1, disomie parentale paternel de 11p15.5, et anomalies génomiques y compris microdélétion et microinsertion Tumeur de Wilms Variante pathogène héritée de la mère dans CDKN1C Syndrome IMAGe

Diagnostic différentiel Il se pose devant tout retard de croissance intra-utérin ou de nanisme.

Pathologie Gènes Mode de transmission Maladies génétiques Syndrome 3 M CCDC8 CUL7

OBSL1 Autosomique récessif Syndrome de Bloom BLM Autosomique récessif Maladie de Fanconi Plus de 20 gènes Autosomique récessif Autosomique dominant

Lié au chromosome X Syndrome de Nimègue NBN Autosomique récessif Syndrome IMAGe CDKN1C Autosomique récessif Syndrome de cassure chromosomique de Varsovie DDX11 Autosomique récessif Syndrome de Meier-Gorlin CDC45

CDC6

CDT1

GMNN

MCM5

ORC1

ORC4

ORC6 Autosomique récessif

Autosomique dominant Résistance au facteur de croissance 2 ressemblant à l'insuline IGF1R Autosomique récessif

Autosomique dominant Maladies chromosomiques Diploïdie/Triploïdie Syndrome de Temple Autosomique dominant Intoxications fœtales

Exposition prénatale à l'alcool

Mode de transmission La plupart des cas de syndrome de Russell-Silver sont sporadiques, ce qui signifie qu'ils surviennent chez des individus sans antécédents de trouble dans leur famille.