A talidomida (de ftalimido-glutarimida,"Thalidomide". Oxford English Dictionary (3rd ed.). Oxford University Press. Setembro de 2005. actualmente vendida como Immunoprin, Talidex, Talizer, ou Thalomid) é un fármaco inmunomodulador e o prototipo do grupo de fármacos da clase talidomida.
Hoxe, a talidomida véndea a compañía Celgene, principalmente como tratamento para certos cancros (mieloma múltiple) e para complicacións da lepra.
A talidomida foi comercializada inicialmente en 1957 en Alemaña Occidental co nome comercial de Contergan, e foi a compañía farmacéutica alemá Chemie Grünenthal (agora Grünenthal) a que a desenvolveu e vendeu. Primeiramente prescribíase como un sedativo ou hipnótico, e considerábase que curaba a “ansiedade, insomnio, gastrite, e tensión". Despois utilizouse contra as náuseas e para aliviar os mareos matutinos en mulleres preñadas. A talidomida vendeuse sen receita en Alemaña desde o 1 de outubro de 1957. Pouco despois de que se empezase a vender en Alemaña, entre 5.000 e 7.000 nenos naceran con focomelia (malformación das extremidades). Só o 40% destes nenos sobreviviron. En todo o mundo, informouse duns 10.000 casos de meniños nacidos con focomelia debido á talidomida, dos cales só o 50% sobreviviron. Aqueles que estiveron expostos á talidomida cando estaban no ventre materno sufriron defectos nas súas extremidades, xa que estas non se desenvolvían ou quedaban tocas. Outros efectos eran deformidades nos ollos, corazón, tractos alimenticios e urinarios, cegueira e xordeira. Os efectos negativos da talidomida fixeron que se implantasen regulacións e controis máis estruturados e esixentes sobre o desenvolvemento e uso de fármacos. Estes efectos foron debidos a que se empregou a imaxe especular, quiral, que non correspondía.
Usos médicos actuais A talidomida utilízase actualmente para varias condicións como son: eritema nodoso leproso, mieloma múltiple e outros cancros, para algúns síntomas do VIH/SIDA, enfermidade de Crohn, sarcoidose, enfermidade de enxerto contra hóspede, artrite reumatoide e varias condicións da pel que non responden aos tratamentos usuais. Porén, non hai claras evidencias de que a talidomida ou a lenalidomida sexan útiles para producir ou manter a remisión na enfermidade de Crohn.
Tratamento da lepra
En 1964, o médico israelita Jacob Sheskin administrou talidomida a un paciente que estaba doente de lepra en condicións críticas. O paciente mostraba eritema nodoso leproso (ENL), unha dolorosa condición da pel, que é unha das complicacións da lepra. Este tratamento, que se intentou a pesar da prohibición do uso da talidomida, tivo resultados favorables: o paciente quedou durmido durante horas e puido erguerse da cama sen axuda ao espertar. Pouco despois fíxose un ensaio clínico que estudaba o uso da talidomida na lepra.
A talidomida foi utilizada por médicos brasileiros como medicamento de elección para o tratamento de eritema nodoso leproso grave desde 1965, e en 1996, informouse de polo menos 33 casos de embriopatía por talidomida en persoas nacidas no Brasil despois de 1965. Desde 1994, a produción, venda e prescrición de talidomida foi estritamente controlada, e requiriuse ás mulleres que utilizasen dúas formas de control da natalidade e que se sometesen a probas de embarazo regulares. Malia isto, continúa habendo casos de embriopatía por talidomida, e no Brasil foron identificados polo menos 100 casos entre 2005 e 2010. Nese período foron distribuídas no Brasil 5,8 millóns de pílulas de talidomida, fundamentalmente entre xente pobre en áreas con pouco acceso ao sistema sanitario, e estes casos déronse malia os controis establecidos.
En 1998 a FDA dos Estados Unidos aprobou o uso deste fármaco para o tratamento do eritema nodoso leproso (ENL). Debido ao potencial da talidomida de causar defectos de nacemento, o fármaco pode distribuírse só baixo condicións estritamente controladas. A FDA esixiu que Celgene Corporation, que planeaba comercializar a talidomida co nome de marca Thalomid, establecese un sistema para a instrución dos pacientes sobre os riscos e modo de uso da talidomida e un programa de supervisión para a prescrición segura.
Máis recentemente, a Organización Mundial da Saúde (OMS) manifestou o seguinte:
"A OMS non recomenda o uso da talidomida na lepra xa que a experiencia mostrou que é virtualmente imposible desenvolver e aplicar un mecanismo de vixilancia infablible para combater o mal uso do fármaco. O fármaco clofazimina é agora un compoñente da terapia multifármaco (MDT), introducida pola OMS en 1981 como o tratamento estándar para a lepra e agora subministrado gratuitamente a todos os pacientes do mundo."
Tratamento do cancro A talidomida foi inicialmente probada en humanos como un axente para o tratamento do mieloma múltiple debido á súa actividade anti-anxioxénica. Os fundamentos iniciais deste traballo establecéronse nunha conferencia clave en 1993 na American Society of Hematology do Dr. Folkman cando presentou a hipótese de que todos os tumores malignos de sangue son dependentes da anxioxénese, baseándose no seu descubrimento de que os niveis de factor de crecemento anxioxénico (FGF) estaban elevados na urina dos pacientes de leucemia. Estudos posteriores feitos no seu laboratorio mostraron a eficacia do uso do inhibidor da anxioxénese TNP-470 en modelos de ratos con leucemia. Adicionalmente, en 1994 Vacca demostrara que o crecemento da anxioxénese multiplicábase por 5 na medula ósea de pacientes de mieloma múltiple. Cando a familia dun paciente que estaba nos últimos estadios de mieloma múltiple solicitou calquera axuda que fose posible ao Dr. Folkman en 1997, el intentou obter TNP-470 como terapia, pero o TNP-470 non podía obterse fóra dos ensaios clínicos que estaban en marcha, e así o Dr. D'Amato suxeriu que nese paciente se utilizase no seu lugar a talidomida. Iniciouse entón un pequeno estudo do uso da talidomida con ese paciente e varios outros feito polo Dr. Bart Barlogie no que se observaron efectos drásticos positivos. Desde entón, moitos estudos mostraron que a talidomida, en combinación con dexametasona, incrementa a supervivencia de pacientes de mieloma múltiple.
Na década de 2000, a combinación de talidomida e dexametasona, a miúdo en combinación tamén con melfalán, converteuse nun dos réximes de tratamento máis comúns para os pacientes con mieloma múltiple acabados de diagnosticar. A talidomida pode tamén causar efectos secundarios, como polineuropatía, fatiga, erupcións na pel, e tromboembolismo venoso (VTE), ou coágulos sanguíneos, o que podería orixinar un accidente cerebrovascular ou infarto de miocardio.
En 2006 a FDA dos Estados Unidos deu unha aprobación acelerada para o uso da talidomida en combinación coa dexametasona para o tratamento de mieloma múltiple acabado de diagnosticar. A aprobación da FDA chegou sete anos despois dos primeiros informes da súa eficacia na literatura médica.
Efectos adversos Efectos adversos por frecuencia: Moi común (pode afectar a máis de 1 de cada 10 persoas medicadas): Somnolencia (~40%) Edema (~60%) Hipotensión (baixa presión arterial) Dores de cabeza Hematuria (sangue na urina) Artralxia (dor nas articulacións) Mialxia (dor muscular) Incremento da bilirrubina Neutropenia (~30%) Leucopenia (~15-40%) Linfopenia Estrinximento Neuropatía periférica (pode ser irreversible e xeralmente orixínase por unha exposición crónica, normalmente de meses, á talidomida.) Mareos Parestesia Disestesia
Común (pode afectar ata 1 persoa de cada 10 medicadas): Embolismo pulmonar Vómitos Boca seca Erupción cutánea tóxica Pel seca Erupcións Urticaria (proídos) Pirexia (febre) Astenia Enfermidade pulmonar intersticial Insuficiencia cardíaca Depresión Pneumonía
Pouco común (pode afectar ata a 1 persoa de cada 100 medicadas): Dispnea (dificultades respiratorias) Tremores
Raro (pode afectar ata 1 persoa de cada 1.000 medicadas): Incremento do apetito Bradicardia (frecuencia cardíaca baixa) Taquicardia (frecuencia cardíaca alta) Arritmias cardíacas Malestar xeral Trombose de veas profundas
Moi raro (pode afectar ata 1 persoa de cada 10.000 medicadas): Trombocitopenia Anemia Hipotiroidismo Libido reducida Confusión Ataques epilépticos Hipotensión ortostática Eventos tromboembólicos Broncoespasmo Obstrución intestinal Prurito (proído) síndrome de Stevens-Johnson Necrólise epidérmica tóxica Edema facial Fotosensibilidade Anormalidades na menstruación
Carcinoxenicidade Os estudos feitos en animais non puideron demostrar ningunha carcinoxenicidade mesmo cando as ratas e ratos foron expostos a unha dose 11 veces maior que a dose terapéutica da talidomida. A pesar disto, houbo certa preocupación sobre se podía causar tumores malignos secundarios en pacientes con mieloma múltiple. A FDA manifestou que se está a investigar este asunto.
Algúns ensaios clínicos apoian que o principal tumor maligno secundario que está asociado coa talidomida é a leucemia mieloide aguda. Noutros países, como Canadá ou Reino Unido, as axencias sanitarias tamén avisaron aos profesionais sanitarios sobre os riscos de tumores malignos secundarios debido á exposición á talidomida.
Efectos teratolóxicos
Os defectos de nacemento causados pola talidomida tomada por mulleres xestantes poden ir desde malformacións moderadas a formas máis graves. Os posibles defectos de nacemento inclúen a focomelia (membros pouco desenvolvidos), dismelia (anormalidades nos membros), amelia (falta de membros), hipoplasticidade dos ósos, e outros defectos conxénitos que afectan aos oídos, corazón, ou outros órganos internos. Franks et al. estudaron como afectaba o fármaco aos neonatos, a gravidade das deformidades, e outros efectos no período dos primeiros anos en que se empezou a utilizar o fármaco. Despois, Webb en 1963 volveu a revisar o historial de casos do fármaco e as diferentes formas de defectos de nacemento que causara. “A forma máis común de defectos de nacemento debidos á talidomida é o acurtamento das extremidades, na que os brazos son as máis frecuentemente afectadas. Esta síndrome é a presenza de deformidades nos ósos longos co resultado do acurtamento dos membros e outras anormalidades.”Webb JF (novembro de 1963). "Canadian Thalidomide Experience". Can Med Assoc J 89: 987–92. PMC 1921912. PMID 14076167.
Contraindicacións Entre as contraindicacións están: Hipersensibilidades á talidomida coñecidas Embarazo ou lactación materna Idade do paciente < 12 anos Pacientes que non poden ou non queren levar a cabo as medidas contraceptivas necesarias.
Interaccións
Non se espera que haxa interaccións farmacocinéticas entre a talidomida e outras medicinas debido aos seus efectos neutros sobre a p-glicoproteína e os citocromos P450. Pode interaccionar con sedativos debido á súa propia acción sedativa. pode interaccionar con axentes bradicárdicos debido aos seus efectos indutores da bradicardia. O risco de neuropatía periférica pode incrementarse polo tratamento simultáneo con outros axentes que se sabe que causan neuropatía periférica. O risco de tromboembolismos venosos coa talidomida parece incrementarse cando os pacientes son tratados con contraceptivos orais ou outros axentes citotóxicos (incluíndo a doxorrubicina e o melfalán) concorrentemente. A talidomida pode interferir cos efectos contraceptivos de varios contraceptivos e, por tanto, advírtese que as mulleres en idade reprodutiva usen polo menos dous medios contraceptivos diferentes para asegurarse de que non se concibirá ningún neno mentres a nai se está medicando con talidomida.
Sobredose Informouse ata agora de dezaoito casos de sobredose con doses de ata 14,4 g sen que se informase de falecementos. Non existe ningún antídoto específico para as sobredoses e o tratamento é puramente de mantemento.
Mecanismo de acción