Os linfocitos T reguladores ou células T reguladoras (células Tregs ou Treg), anteriormente coñecidas como linfocitos T supresores ou células T supresoras, son unha subpoboación de células T que modulan o funcionamento do sistema inmunitario, manteñen a tolerancia aos autoantíxenos e impiden as doenzas autoinmunes. As Tregs teñen funcións inmunosupresoras e xeralmente suprimen e regulan á baixa a indución e proliferación das células T efectoras. As Tregs expresan os biomarcadores CD4, FOXP3 e CD25 e pénsase que derivan da mesma liñaxe celular que as células CD4 virxes. Como as células T efectoras tamén expresan o CD4 e o CD25, as Tregs son moi difíciles de distinguir das células CD4+ efectoras, o que fai difícil o seu estudo. Investigacións recentes atoparon que a citocina TGFβ é esencial para que as Tregs se diferencien a partir das células CD4+ virxes e é importante para manter a homeostase das células Treg.
O estudo destas células usando ratos como organismo modelo levou a suxerir que a modulación das células Tregs podería servir para tratar enfermidades autoinmunes e o cancro e podería facilitar o transplante de órganos e a curación de feridas. As súas implicacións no caso do cancro son complicadas. As Tregs tenden a estar reguladas á alza en individuos con cancro e parecen ser recrutadas cara ao lugar de moitos tumores. Estudos feitos en modelos animais e en humanos parecen sinalar que o alto número de Tregs no microambiente do tumor é indicativo dun peor prognóstico, e pénsase que as Tregs suprimen a inmunidade do tumor, polo que alteran a capacidade innata do corpo de controlar o crecemento das células cancerosas. En investigacións recentes en inmunoterapia estase estudando como podería utilizarse a regulación das células T no tratamento do cancro.
Poboacións
As células T reguladoras son un compoñente do sistema inmunitario que suprime as respostas inmunes doutras células. Isto é un importante modo de autocontrol ou "autoexame" do noso sistema inmunitario para previr reaccións excesivas. As células T reguladoras aparecen en múltiples formas, as mellor comprendidas das cales son as que expresan as moléculas de superficie CD4, CD25 e FOXP3 (chamadas células T reguladoras CD4+CD25+). Estas "Tregs" son diferentes das células T axudantes ou colaboradoras. Outro subconxunto de células T reguladoras son as células Treg17. As células T reguladoras están implicadas no apagado da resposta inmune despois de que eliminou con éxito os organismos invasores e tamén en previr a autoinmunidade.
As células T CD4+ Foxp3+ CD25(alto) foron denominadas células T reguladoras "que se presentan naturalmente" ("naturally occurring") para distinguilas das poboacións de células T "supresoras" que se xeran in vitro. Outras poboacións de células T reguladoras son as Tr1, as Th3, as CD8+CD28-, e as células T restrinxidas a Qa-1. A contribución destas poboacións á autotolerancia e á homeostase inmune está menos definida. A molécula Foxp3 pode ser utilizada como un bo marcador para as células T CD4+CD25+ de rato, aínda que estudos recentes mostraron tamén probas de expresión de Foxp3 en células T CD4+CD25-. Pero en humanos Foxp3 tamén se expresa en células T convencionais acabadas de activar e así non identifica especificamente as células Treg humanas.
Desenvolvemento
Todas as células T derivan de células proxenitoras da medula ósea, que quedan encamiñadas a transformarse nesa liñaxe no timo. Todas as células empezan como células CD4-CD8-TCR- no estadio DN (dobre negativo), no cal cada unha destas células remodela os xenes do seu receptor de célula T para formar unha molécula funcional única. Estas células comproban despois esta molécula con outras células do córtex do timo para ver que teña un nivel mínimo de interacción con MHC propio. Se reciben estes sinais, proliferan e expresan tanto CD4 coma CD8, converténdose en células dobre positivas. A selección das Tregs ocorre en células que expresan o MHC de clase II derivadas hematopoeticamente radiorresistentes da medula ou corpúsculos de Hassal do timo. Cando están no estadio DP (dobre positivo), son seleccionadas pola súa interacción coas células dentro do timo, empezan a transcrición de Foxp3, e transfórmanse en células Treg, aínda que pode que non empecen a expresar Foxp3 ata o estadio dun só positivo (single-positive), momento no cal son Tregs funcionais. A expresión do TCR das Tregs non está tan limitada en diversidade coma nas células NKT ou nas γδ ; as Tregs teñen unha maior diversidade de TCR que as células T efectoras, nesgada cara a autopéptidos.
O proceso de selección das Treg está determinado pola afinidade da interacción co complexo autopéptido-MHC. A selección para converterse en Treg é un proceso que debe estar “no seu punto xusto”, é dicir, non debe ser demasiado alto nin demasiado baixo, senón o xusto; unha célula que reciba sinais moi fortes sufrirá unha morte apoptótica; unha célula que reciba un sinal feble sobrevivirá e converterase nunha célula efectora. Se unha célula T recibe un sinal intermedio, entón é cando se converte en célula reguladora. Debido á natureza estocástica do proceso de activación das células T, todas as poboacións de células T cun determinado TCR acabarán sendo unha mestura de T efectoras e Treg, e as súas proporcións relativas están determinadas polas afinidades da célula T polo autopéptido-MHC. Incluso en modelos de ratos con células transxénicas para o TCR seleccionadas nun estroma que segrega un antíxeno específico, a eliminación ou conversión non é completa.
A xeración de Treg Foxp3+ no timo tarda varios días máis comparada coa das células T efectoras (Teff) e non alcanza os niveis adultos nin no timo nin na periferia ata unhas tres semanas despois do parto. As células Treg requiren a coestimulación de CD28, mentres que a expresión do marcador B7.2 está en gran medida restrinxida á medula, e o seu desenvolvemento parece ir en paralelo ao desenvolvemento de células Foxp3+. Suxeriuse que ambos os procesos están ligados, pero polo momento non se atopou unha ligazón definitiva entre eles. O TGF-β non é necesario para o funcionalidade das Treg, no timo, xa que as Tregs tímicas de ratos TGFβRII-DN insensibles a TGF-β son funcionais.
Recirculación tímica
Observouse que algunhas células Treg Foxp3+ recirculan de volta ao timo, onde anteriormente se producira o seu desenvolvemento. Estas Tregs estaban presentes principalmente na medula do timo, que é o sitio principal de diferenciación das células Treg. A presenza destas células no timo ou a adición a un cultivo de tecido tímico fetal suprime o desenvolvemento de novas células Treg nun 34-60%, pero as células T convencionais non son afectadas. Isto significa que as Treg recirculantes que van ao timo inhiben concretamente o desenvolvemento de novo de células Treg. Os mecanismos moleculares deste proceso funcionan debido á capacidade das Tregs de adsorber IL-2 procedente do seu microambiente, e así poden inducir a apoptose doutras células que necesitan IL-2 como principal factor de crecemento. As células Treg recirculantes no timo expresan unha gran cantidade de cadea α do receptor de alta afinidade (CD25) de IL-2 codificada polo xene Il2ra, que capta IL-2 da medula do timo, e así fai diminuír a súa concentración. As células Treg Foxp3+ novas xeradas no timo non teñen un nivel tan grande de expresión de Il2ra. IL-2 é unha citocina necesaria para o desenvolvemento de células Treg no timo. É importante para a proliferación e supervivencia de células T, mais no caso de que haxa deficiencia desta citocina, a IL-15 pode ser a súa substituta. Porén, o desenvolvemento de células Treg depende de IL-2. En humanos, atopáronse poboacións de células Treg CD31 negativas no timo. O CD31 podería utilizarse como marcador de células Treg de nova xeración igual que noutros linfocitos T. As células Treg maduras e periféricas diminuíron a súa expresión. Por tanto, é posible que este mecanismo regulador de células Treg tímicas sexa tamén funcional en humanos.
Probablemente existe tamén unha regulación positiva do desenvolvemento das células Treg tímicas causado polas células Treg recirculantes no timo. Atopouse unha poboación de células CD24 baixo Foxp3+ no timo cunha expresión incrementada de IL-1R2 (Il1r2) comparada coa das células Tregs periféricas. A alta concentración de IL-1β causada pola inflamación fai decrecer o desenvolvemento de novo de células Treg no timo. A presenza de células Treg recirculantes no timo cunha alta expresión de IL1R2 durante as condicións inflamatorias axuda a captar IL1β e reduce a súa concentración no microambiente da medula, e así están axudando ao desenvolvemento de células Treg de novo. Unha alta concentración de IL-1β causada pola inflamación fai decrecer o desenvolvemento de novo de células Treg no timo. A unión de IL-1β a IL1R2 na superficie das células Treg non causa ningunha transdución de sinais porque non está presente o dominio do receptor de interleucina-1 Toll intracelular (TIR), que normalmente está presente en células do sistema inmunitario.
Función O sistema inmunitario ten que poder discriminar entre o propio e o non propio. Cando esta discriminación falla, o sistema inmunitario destrúe células e tecidos do propio corpo e como resultado causa enfermidades autroinmunes. As células T reguladoras suprimen activamente a activación do sistema inmunitario e impiden a autorreactividade patolóxica, é dicir, a enfermidade autoinmune. O papel fundamental das células T reguladoras no sistema inmunitario ponse en evidencia polas graves síndromes autoinmunes que son o resultado de deficiencias xenéticas nas células T reguladoras (como a síndrome IPEX, explicada máis abaixo).
miniatura|Diagrama dunha célula T reguladora, células T efectoras e unha célula dendrítica na que se mostran os supostos mecanismos de supresión levados a cabo polas células T reguladoras.
O mecanismo molecular polo cal as células T reguladoras exercen a súa actividade supresora/reguladora non foi definitivamente identificado e está sometido a unha intensa investigación. Os experimentos in vitro deron resultados contraditorios en canto ao requirimento do contacto célula-célula coa célula que vai ser suprimida. Os que seguen representan algúns dos mecanismos propostos para a supresión inmunitaria:
As células T reguladoras producen diversas citocinas inhibitorias. Estas inclúen o factor de crecemento transformante beta, a interleucina-35, e a interleucina-10. Tamén parece que as células T reguladoras poden inducir que outros tipos de células expresen a interleucina-10. As células T reguladoras poden producir granzima B, que á súa vez pode inducir a apoptose de células efectoras. As células T reguladoras de ratos deficientes en granzima B son supresoras menos efectivas da activación das células T efectoras. Sinalización inversa por interacción directa con células dendríticas e a indución de indolamina 2,3-dioxixenase inmunosupresora. Sinalización por medio de ectoenzimas CD39 e CD73 coa produción de adenosina inmunosupresora. Por interacción directa con células dendríticas polas proteínas de superficie LAG3 e TIGIT.