O inhibidor de C1 (C1-inh, inhibidor da C1 esterase) é un inhibidor de proteases pertencente á superfamilia da serpina. A súa función principal é a inhibición do sistema de complemento (de C1r e C1s) para impedir a activación espontánea pero tamén como o principal regulador do sistema de contacto (PK, FXIIa e FXIa). Nos humanos está codificado no xene SERPING1 do cromosoma 11.
Proteómica
O inhibidor de C1 é membro de maior tamaño da superfamilia de proteínas da serpina. A diferenza da maioría dos membros da familia, o inhibidor de C1 ten unha estrutura de dous dominios. O dominio de serpina C-terminal é similar ao doutras serpinas, o cal é a parte do inhibidor de C1 que proporciona a actividade inhibitoria. O dominio N-terminal ou cola N-terminal non é esencial para inhibir as proteases. Este dominio non ten semellanzas cos doutras proteínas. O inhibidor de C1 está moi glicosilado, e leva N-glicanos e O-glicanos. O dominio N-terminal presenta unha glicosilación especialmente forte.
Papel en enfermidades A deficiencia desta proteína está asociada co anxioedema hereditario ou inchamento debido á filtración de fluído dos vasos sanguíneos no tecido conectivo. A deficiencia de inhibidor de C1 permite a activación da calicreína do plasma, que orixina a produción do péptido vasoactivo bradicinina. Ademais, a clivaxe de C4 e C2 non se comproba e como resultado prodúcese unha autoactivación do sistema do complemento. Na súa forma máis común preséntase como un marcado inchamento da face, boca e/ou vías aéreas que ocorre espontaneamente ou con causantes mínimos (como un trauma leve), pero ese inchamento pode ocorrer en calquera parte do corpo. Nun 85 % dos casos, os niveis de inhibidor de C1 son baixos, mentres que no 15 % dos casos a proteína circula en cantidades normais pero é disfuncional. Ademais de episodios de inchamento facial e/ou dor abdominal, tamén predispón a doenzas autoinmunes, principalmente lupus eritematoso, debido ao seu efecto consuntivo sobre os factores do complemento 3 e 4. As mutacións no xene que codifica o inhibidor de C1, SERPING1, poden tamén xogar un papel no desenvolvemento da dexeneración macular relacionada coa idade. Descubríronse neste xene polo menos 97 mutacións que causan doenzas.
Uso médico
Anxioedema hereditario O inhibidor C1 derivado do sangue é efectivo pero ten un risco asociado co uso de calquera produto do sangue humano, polo que se buscaron derivados con menor risco. Cinryze é un inhibidor de C1 de grao farmacéutico cuxo uso foi aprobado para o anxioedema hereditario en 2008 nos Estados Unidos despois de estar dispoñible en Europa durante décadas. É un produto inhibidor da C1 esterase derivado do plasma nanofiltrado, pasteurizado e altamente purificado; foi aprobado para a profilaxe de rutina contra ataques de anxioedema en pacientes adolescentes e adultos con anxioedema herediario.
Un inhibidor de C1 recombinante obtido do leite de coellos transxénicos, chamado conestat alfa (nome comercial Ruconest), está aprobado para o tratamento dos ataques agudos de anxioedema hereditario en adultos.
Tamén se presentaron outros produtos incluíndo derivados do plasma como Berinert e Haegarda.
Síntese
O inhibidor de C1 está contido no sangue humano; pode, polo tanto, illarse de doantes de sangue. O risco de trasmisión de enfermidades infecciosas (virus, prións, etc.) e o relativamente caro que é o seu illamento impediu o seu uso xeneralizado. Tamén se pode producir por tecnoloxía recombinante, pero a bacteria Escherichia coli (o organismo máis usado para este propólsito) carece da capacidade dos eucariotas de glicosilar as proteínas; como o inhibidor de C1 está moi glicosilado, esta forma recombinante sialilado tería unha vida circulatoria curta (os carbohidratos non son relevantes para a función inhibidora). Polo tanto, o inhibidor de C1 tamén se produciu en forma glicosilada usando coellos transxénicos. Este forma de inhibidor de C1 recombinante tamén recibiu o status de fármaco orfo para a función de enxertos retardada despois do transplante de órganos e para a síndrome de filtración capilar.
Investigacións A activación do cadoiro do complemento pode causar danos ás células e, por tanto, a inhibición do cadoiro do complemento pode funcionar como un tratamento medicinal en certas condicións.
Notas
Véxase tamén Bibliografía
Ligazóns externas
Categoría:Sistema do complemento Categoría:Inhibidores das proteases