A anxioxéneseBUSCatermos anxioxénese é o proceso fisiolóxico por medio do cal se forman novos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes, que foron formados na etapa previa de vasculoxénese (formación dos primeiros vasos de novo no embrión). A anxioxénese continúa o crecemento da vasculatura por procesos de brote e división. A vasculoxénese é a formación durante a embrioxénese de células endoteliais a partir de células precursoras do mesoderma e por neovascularización, aínda que as distincións non sempre son precisas (especialmente en textos vellos). Os primeiros vasos no embrión en desenvolvemento fórmanse por vasculoxénese, despois da cal a anxioxénese é a responsable da maioría, se non todo, o crecemento de vasos sanguíneos durante o desenvolvemento e nas enfermidades. Vascularización é un termo con significado parecido ao de anxioxénese.
A anxioxénese é un proceso normal e vital durante o crecemento e o desenvolvemento, así como na curación de feridas e na formación de tecido de granulación. Porén, é tamén un paso fundamental na transición de tumores desde un estado benigno a outro maligno, o que motivou o uso de inhibidores da anxioxénese no tratamento do cancro. O papel esencial da anxioxénese no crecemento dos tumores propúxoo inicialmente en 1971 Judah Folkman, quen describiu os tumores como "quentes e sanguíneos", o que ilustraba que, polo menos para moitos tipos de tumores, a alta perfusión e incluso a hiperemia son algo característico.
Tipos
Anxioxénese por brote A anxioxénese por brote foi a primeira forma identificada de anxioxénese e debido a isto é moito máis coñecida que a anxioxénese intususceptiva (por división). Desenvólvese pasando por varios estadios ben caracterizados. O sinal inicial procede de áreas de tecido que están desprovistas de vascularización. A hipoxia reinante nestas áreas causa que o tecido demande máis nutrientes e oxíxeno que permitan que o tecido leve a cabo as súas actividades metabólicas. Por isto, as células parenquimáticas segregan o factor de crecemento endotelial vascular (VEGF-A), que é un factor de crecemento proanxioxénico.Adair TH, Montani JP. Angiogenesis. San Rafael (CA): Morgan & Claypool Life Sciences; 2010. Chapter 1, Overview of Angiogenesis. Dispoñible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK53238/ Estes sinais biolóxicos activan receptores das células endoteliais presentes nos vasos sanguíneos preexistentes. En segundo lugar, as células endoteliais activadas, tamén chamadas células dos extremos, empezan a liberar encimas chamados proteases que degradan a membrana basal para permitir que as células endoteliais escapen das paredes do vaso orixinal (parental). Entón, as células endoteliais proliferan pola matriz que as rodea e forman brotes sólidos que conectan vasos veciños. As células que proliferan están localizadas detrás das células dos extremos e denomínanse células do talo. A proliferación destas células permite que o brote capilar creza en lonxitude simultaneamente.
A medida que os brotes se estenden cara á fonte do estímulo da anxioxénese, as células endoteliais migran en tándem, usando moléculas de adhesión chamadas integrinas. Estes brotes forman despois aneis que se converten no lume de vasos completos a medida que as células migran ao sitio da anxioxénese. O brote medra varios milímetros por día e permite que crezan novos vasos a través dos ocos na vasculatura. A vasculoxénese por brote é marcadamente diferente da anxioxénese por división, porque a primeira forma vasos completamente novos, como ramificacións, en vez de dividir o lume vasos que xa existían.
Anxioxénese intususceptiva ou por división
A anxioxénese intususceptiva, tamén coñecida como anxioxénese por división, é a formación dun novo vaso sanguíneo pola división en dous dun vaso preexistente. Isto prodúcese porque o lume interno do vaso queda dividido en dous, non porque o vaso forme unha ramificación que se esgalla lateralmente do vaso principal.
A intususcepción observouse primeiro en ratas neonatas. Neste tipo de formación de vasos sanguíneos, a parede capilar esténdese no lume para dividir un determinado vaso en dous desde o seu interior. Distínguense catro fases na anxioxénese intususceptiva: As dúas paredes capilares opostas esténdense establecen unha zona de contacto no centro do vaso. As unións celulares endoteliais reorganízanse e a bicapa do vaso é perforada para permitir que os factores de crecemento e as células penetren no lume. Fórmase un núcleo entre os dous novos vasos na zona de contacto que se enche con pericitos e miofibroblastos. Estas células empezan a depositar fibras de coláxeno no núcleo mencionado para proporcionar unha matriz extracelular para o crecemento do lume do vaso. Finalmente, o núcleo do vaso desenvólvese sen alteracións da estrutura básica.
A intususcepción é importante porque é unha reorganización de células existentes. Permite un amplo incremento no número de capilares sen un incremento correspondente no número de células endoteliais. Isto é especialmente importante no desenvolvemento embrionario, xa que nesa etapa non hai recursos dabondo para crear unha rica microvasculatura con novas células cada vez que se desenvolve un novo vaso.
Fisioloxía
Estimulación mecánica
A estimulación mecánica da anxioxénese non está ben descrita. Hai moita controversia sobre se a tensión de cizalla que actúa sobre os capilares causa a anxioxénese, aínda que os coñecementos actuais suxiren que o aumento das contraccións musculares pode incrementar a anxioxénese. Isto pode deberse a un incremento na produción de óxido nítrico (NO) durante o exercicio. O óxido nítrico orixina vasodilatación dos vasos sanguíneos.
Estimulación química
A estimulación química da anxioxénese realízana varias proteínas anxioxénicas como as integrinas, así como as prostaglandinas, incluíndo varios factores de crecemento como VEGF ou FGF.
Estimulador Mecanismo FGF Promove a proliferación e diferenciación de células endoteliais, células do músculo liso e fibroblastos VEGF Afecta a permeabilidade VEGFR e NRP1 Integran sinais de supervivencia Ang1 e Ang2 Estabilizan os vasos PDGF (homodímero BB) e PDGFR Recrutan células do músculo liso TGF-β, endoglina e receptor de TGF-β ↑Produción de matriz extracelular CCL2 Recruta linfocitos aos sitios de inflamación Histamina Integrinas αVβ3, αVβ5 (Quizais un inhibidorr da anxioxénese: ) e α5β1 Únense a macromoléculas da matriz e a proteinases VE-cadherina e CD31 Moléculas xuncionais endoteliais Efrina Determina a formación de arterias ou veas Activador do plasminóxeno Remodela a matriz extracelular, libera e activa factores de crecemento Inhibidor do activador do plasminóxeno 1 Estabiliza os vasos próximos eNOS e COX-2 AC133 Regula a diferenciación de anxioblastos ID1/ID3 Regula a transdiferenciación endotelial Semaforinas de clase 3Modulan a adhesión de células endoteliais, a migración, proliferación e apoptose. Alteran a permeabilidade vascularNogo-A Regula a migración e proliferación de células endoteliais. Altera a permeabilidade vascular.
FGF
A familia do factor de crecemento de fibroblastos (FGF) cos seus membros máis prototípicos FGF-1 (FGF ácido) e FGF-2 (FGF básico) consta polo menos de 22 membros coñecidos. A maioría constan dunha soa cadea polipeptídica de 16-18 kDa e mostran alta afinidade pola heparina e o heparán sulfato. En xeral, os FGFs estimulan diversas funcións celulares ao unirse a receptores para o FGF da superficie celular en presenza de proteoglicanos de heparina. A familia do receptor de FGF comprende sete membros e todas estas proteínas receptoras son tirosina quinases receptoras dunha soa cadea polipeptídica, que son activadas por autofosforilación inducida por un mecanismo de dimerización do receptor mediada polo FGF. A activación do receptor dá lugar a un cadoiro de transdución de sinais que leva á activación xénica e diversas respostas biolóxicas, como a diferenciación celular, proliferación e disolución da matriz, iniciando así un proceso de actividade mitoxénica esencial para o crecemento de células endoteliais, fibroblastos e células musculares lisas.
O FGF-1, como caso único entre os 22 membros da familia do FGF, pode unirse aos sete subtipos de receptores de FGF, o que o fai o membro cun espectro de acción máis amplo da familia FGF e un potente mitóxeno para diversos tipos celulares necesarios para armar unha resposta anxioxénica en tecidos danados (hipóxicos), onde ocorre a regulación á alza dos receptores de FGF. O FGF-1 estimula a proliferación e diferenciación de todos os tipos celulares necesarios para construír un vaso arterial, incluíndo células endoteliais e células do músculo liso; este feito distingue o FGF-1 doutros factores de crecemento proanxioxénicos, como o factor de crecemento endotelial vascular (VEGF), que conduce primariamente á formación de novos capilares.
Ademais do FGF-1, unha das máis importantes funcións do factor de crecemento de fibroblastos 2 ou básico (FGF-2 ou bFGF) é promover a proliferación de células endoteliais e a organización física de ditas células en estruturas de tipo tubular, promovendo así a anxioxénese. O FGF-2 é un factor anxioxénico máis potente que o VEGF ou o PDGF (factor de crecemento derivado de plaquetas); porén, é menos potente que o FGF-1. Ademais de estimularen o crecemento de vasos sanguíneos, o FGF-1 ou ácido (aFGF) e o FGF-2 ou básico (bFGF) son importantes actores na curación de feridas. Estimulan a proliferación de fibroblastos e células endoteliais que dan lugar á anxioxénese e desenvolvemento do tecido de granulación; ambos os dous incrementan a subministración de sangue e enchen os espazos ou cavidades en feridas nas fases iniciais do proceso de curación da ferida.
VEGF O factor de crecemento endotelial vascular (VEGF) está demostrado que contribúe de forma importante á anxioxénese, incrementando o número de capilares nunha rede capilar. Os estudos in vitro iniciais demostraron que as céllas endoteliais dos capilares de bovinos proliferan e mostran signos de estruturas de tubos baixo estimulación polo VEGF e o bFGF, aínda que os resultados eran máis pronunciados co VEGF. A regulación á alza do VEGF é un importante compoñente da resposta fisiolóxica ao exercicio e o seu papel na anxioxénese sospéitase que é un posible tratamento en lesións vasculares. Os estudos in vitro demostran claramente que o VEGF é un potente estimulator da anxioxénese porque, na súa presenza, as células endoteliais proliferan e migran, formando finalmente estruturas tubulares que lembran capilares. O VEGF causa un masivo cadoiro de sinalización en células endoteliais. A súa unión ao receptor de VEGF 2 (VEGFR-2) inicia un cadoiro de sinalización de tirosina quinase que estimula a produción de factores que estimulan variadamente a permeabilidade dos vasos (eNOS, producindo óxido nítrico, NO), a proliferación/supervivencia (bFGF), a migración (ICAMs/VCAMs/MMPs) e finalmente a diferenciación en vasos sanguíneos maduros. Mecanicamente, o VEGF é regulado á alza coas contraccións musculares como resultado dun incremento do fluxo sanguíneo nas áreas afectadas. O incremento do fluxo tamén causa un grande aumento na produción de ARNm dos receptores de VEGF 1 e 2. O incremento na produción de receptor significa que a contracción muscular podería causar a regulación á alza do cadoiro de sinalización relacionado coa anxioxénese. Como parte do cadoiro de sinalización anxioxénico, considérase xeralmente que o NO contribúe de forma importante á resposta anxioxénica porque a inhibición do NO reduce significativamente os efectos dos factores de crecemento anxioxénicos. Porén, a inhibición do NO durante o exercicio non inhibe a anxioxénese, indicando que hai outros factores implicados na resposta anxioxénica.
Anxiopoetinas