O plasminóxeno ou profibrinolisina é unha glicoproteína sintetizada polo fígado, presente no plasma sanguíneo e a maior parte do fluído extracelular como o precursor inactivo dun encima protease chamado plasmina e da anxiostatina. O plasminóxeno é o compoñente central do sistema fibrinolítico do organismo, é dicir, o sistema que intervén na disolución de coágulos sanguíneos de animais craniados e outros organismos eucariotas. En humanos, a concentración de plasminóxeno está entre 1,5 e 2 µmol/L.Angles-Cano, E. Structural basis for the pathophysiology of lipoprotein(a) in the athero-thrombotic process. Braz J Med Biol Res [online]. 1997, vol. 30, no. 11 , pp. 1271-1280. Dispoñible en: . ISSN 0100-879X. doi: 10.1590/S0100-879X1997001100002
Evolución Pénsase que o plasminóxeno provén de antepasados moleculares encimáticos do tipo serina proteases como a tripsina. A semellanza dos compoñentes que conforman o sitio activo das proteases tripsina e plasminóxeno utilízase como proba da existencia dun devanceiro molecular común. A estrutura actual que lle dá á porción plasmina do plasminóxeno a súa función especializada procede da adición de exóns que codifican dominios especificamente fibrinolíticos.
Bioquímica O plasminóxeno humano é unha glicoproteína dunha soa cadea que contén 791 aminoácidos cun compoñente carbohidrato que supón un 2% e unha masa molecular duns 93.000 daltons.Petersen, T. E.; Martzen, M. R.; Ichinose, A.; Davie, E. W. : Characterization of the gene for human plasminogen, a key proenzyme in the fibrinolytic system. J. Biol. Chem. 265: 6104-6111, 1990. PubMed ID : 2318848 Ten seis dominios estruturais, cada un con propiedades diferentes. O dominio con actividade protease ten un sitio activo moi similar á doutras serina proteases, é dicir, cos aminoácidos His603, Asp646 e Ser741.Johns Hopkins University (OMIM). 173350:PLASMINOGEN; PLG Plasminogen. Último acceso 31 xullo 2012.
A mutación do aminoácido alanina na posición 601 (Ala601), cando é substituído por unha Thr601, causa un aumento do risco de trombose, polo que se pensa que é un aminoácido esencial na función do plasminóxeno. Cando se estabiliza o extremo N-terminal do plasminóxeno, con ións de cloro (Cl-) por exemplo, o plasminóxeno é difícil de activar, de modo que se postula que o aminoácido ácido glutámico (ou nalgúns plasminóxenos non humanos o aminoácido lisina) xoga un papel importante nos cambios conformacionais da molécula no momento da súa activación sobre a superficie da fibrina.
Nos humanos existen dúas glicoformas principais de plasminóxeno, o plasminóxeno tipo I, que contén dous residuos glicosilados (unidos ao nitróxeno do resto Asn289 e ao oxíxeno do resto Thr346), e o plasminóxeno tipo II, que contén un só azucre unido ao átomo de oxíxeno do residuo Thr346). O plasminóxeno tipo II é recrutado preferencialmente na superficie celular, e o tipo I aparece preferentemente nos coágulos sanguíneos. Na circulación, o plasminóxeno adopta unha conformación pechada resistente á activación. Sobre os coágulos ou sobre a superficie celular, o plasminóxeno adopta unha forma aberta que pode ser convertido en plasmina activa por diversos encimas.
Xenética right|200px|miniatura|Krimble número 4 da molécula de plasminóxeno que contén 88 monómeros. O xene que codifica o plasminóxeno encóntrase no cromosoma 6, contén 19 exóns e unhas 52,5 kb.
Estrutura O xene transcribe unha cadea que contén 5 dominios conformadas en forma de asas internas chamadas kringle (nome dun pastel danés tipo rosquilla). Estes dominios son ricos no aminoácido cisteína, que en cada asa forma 3 pontes disulfuro. Os kringles son motivos estruturalmente independentes uns doutros M Trexler and L Patthy. Folding autonomy of the kringle 4 fragment of human plasminogen. . Proc Natl Acad Sci U S A. 1983 May; 80(9): 2457–2461 [citado 20 Marzo 2008]. PMCID: PMC393844. e encóntranse comunmente en proteínas fibrinolíticas e factores de coagulación, tales como o factor XII, a uroquinase e a protrombina.
O plasminóxeno comprende 7 dominios. Ademais do dominio C-terminal serina protease similar ao da quimotripsina (SP), o plasminóxeno contén un dominio N-terminal Pan Apple (PAp) xunto con cinco dominios kringle (KR1-5). O dominio Pan-Apple contén determinantes importantes para manter ao plasminóxeno na súa forma pechada, e os dominios kringle son responsables da unión a residuos de lisina presentes nos receptores e substratos.
A estrutura cristalina de raios X do plasminóxeno pechado indica que os dominios PAp e SP manteñen a conformación pechada por medio de interaccións feitas por todos os dominios kringle. Os ións cloruro unen as interfaces PAp / KR4 e SP / KR2, o que explica o papel fisiolóxico dos ións cloruro sérico na estabilización do confórmero pechado. Os estudos estruturais tamén revelan que esas diferenzas na glicosilación alteran a posición do KR3. Estes datos axudan a explicar as diferenzas funcionais entre as glicoformas tipo I e tipo II do plasminóxeno.
Activación O plasminóxeno é unha molécula encimaticamente inactiva e circula polo corpo desa maneira ata que é activado por activadores que o rompen converténdoo en plasmina, a cal actuará principalmente sobre a fibrina. A activación do plasminóxeno ocorre polo xeral sobre a superficie da fibrina, en sitios de unión específicos para a molécula, por medio da rotura dun enlace peptídico entre os aminoácidos Arg561 e Val562.
A activación do plasminóxeno está mediada principalmente polos encimas uroquinase e o activador do plasminóxeno tisular, e por outros encimas como o activador dependente do factor XII e o activador endotelial do plasminóxeno.Torres Lagares, Daniel, Serrera Figallo, Mª Angeles, Romero Ruíz, Manuel María et al. Alveolitis seca: Actualización de conceptos. Med. oral patol. oral cir. bucal (Ed.impr.). [online]. 2005, vol. 10, no. 1, pp. 66-76. Dispoñible en: . ISSN 1698-4447. A estreptoquinase, un polipéptido extraído da bacteria Streptococcus pyogenes, é un potente activador do plasminóxeno, polo que se usa en farmacoloxía como un axente trombolítico administrado por vía intravenosa nas terapias do infarto de miocardio.Cue Brugueras, Manuel. Agentes trombolíticos en el infarto agudo del miocardio. Rev Cubana Farm. [online]. Mayo-ago. 1995, vol.29, no.2, p.0-0. Dispoñible en: . ISSN 0034-7515. Outros activadores indirectos coñecidos do plasminóxeno que aínda non se comercializaron son a saliva do morcego e unha molécula chamada estafiloquinase producida polos estafilococos.
No plasminóxeno pechado, o acceso ao enlace de activación (Arg561/Val562), que é a diana para a clivaxe realizada polo activador do plasminóxeno tisular (tPA) e o activador do plasminóxeno uroquinase (uPA), está bloqueada pola posición da secuencia de unión KR3/KR4 e o azucre unido a oxíxeno en Thr346. A posición de KR3 tamén impide o acceso á asa de activación. As interaccións interdominio tamén bloquean todos os sitios de unión aos ligandos do kringle ademais dos de KR-1, o que suxire que o último dominio goberna o recrutamento de proencimas ás dianas. Análises dunha estrutura intermediaria do plasminóxeno suxiren que o cambio conformacional do plasminóxeno á forma aberta iníciase ao KR-5 retirar transitoriamente o dominio PAp. Estes movementos expoñen o sitio de unión á lisina de KR5 a potenciais ligandos, e suxire un requirimento de que residuos de lisina espacialmente separados causen o recrutamento do plasminóxeno e o cambio conformacional, respectivamente.
Patoloxías Unha diminución na concentración de plasminóxeno predispón ao individuo a tromboses por unha incapacidade de romper ou disolver os coágulos sanguíneos. A deficiencia de plasminóxeno é unha enfermidade pouco frecuente que pode orixinarse tanto de forma hereditaria coma adquirida. A forma adquirida máis frecuente é a coagulación intravascular diseminada.
En odontoloxía, a inflamación do alvéolo dentario coñécese como alveolite seca e asóciase coa extracción dental en mulleres que estiveron usando algún anticonceptivo oral. Pénsase que os estróxenos contidos nestes medicamentos aumentan a concentración do plasminóxeno e da actividade fibrinolítica en xeral.
Unha elevada concentración da lipoproteína(a) está asociada a un risco maior de aterosclerose e de cardiopatía isquémica debido a que é estruturalmente similar ao plasminóxeno,Lázaro E. Alba Zayas, Giovanna Pereira Roca y Arístides Aguilar Betancourt. Lipoproteína (a): estructura, metabolismo, genética y mecanismos patogénicos . Rev Cubana Invest Biomed 2003;22(1). de modo que compiten polos sitios activos na fibrina, inhibindo así ao plasminóxeno e a súa subsecuente activación a plasmina, aumentando o establecemento de tromboses e favorecendo a aterosclerose.
Notas
Véxase tamén Outros artigos Plasmina Anxiostatina Coagulación do sangue Fibrina
Categoría:Proteínas