SHH

Sonic hedgehog (SHH) — це один з трьох білків сигнальної трансдукції ссавців, а також ген, що його кодує. Інші два — desert hedgehog (DHH) та Indian hedgehog (IHH). Всіх їх називають hh-гомологи. SHH є найкраще вивченим лігандом сигнальної трансдукції. Він відіграє ключову роль у регулюванні органогенезу хребетних, наприклад, в утворенні пальців на кінцівках та формуванні мозку. Sonic hedgehog — найкращий приклад морфогену, який визначається моделлю трикольорового прапору Льюїса Вольперта — молекули, яка дифундує, утворюючи градієнт концентрації та має різний вплив на клітини розвиваючогося ембріона в залежності від його концентрації. SHH залишається важливим білком у організмі дорослої людини. Він контролює клітинний поділ дорослих стовбурових клітин і бере участь у розвитку деяких видів раку.

Sonic hedgehog — білок, який кодується однойменним геном, розташованим у людей на короткому плечі 7-ї хромосоми. Як білок, так і ген, що цього кодує, можна також позначати абревіатурою Shh

Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 462 амінокислот, а молекулярна маса — 49 607.

Кодований геном білок за функціями належить до гідролаз, протеаз, білків розвитку. Білок має сайт для зв'язування з іонами металів, іоном цинку, іоном кальцію. Локалізований у клітинній мембрані. Також секретований назовні.

Відкриття та назва Ген sonic hedgehog (hh) вперше був ідентифікований у плодової мушки Drosophila melanogaster вченими та , та опублікований в 1980 році. , за що вони отримали Нобелівську премію в 1995 році разом з генетиком Едвардом Б. Льюїсом, який визначив гени, що контролюють патерни сегментації ембріонів дрозофіли. Втрата функціонування hh у мутантного фенотипу призводить до того, що ембріони покриваються зубцями, невеликими точковими виступами, що нагадують голки їжака.

Дослідження, спрямовані на пошук еквівалента sonic hedgehog у хребетних, проведені Філіпом Інгегом, Ендрю П. МакМахоном та Кліффордом Табіном, показали три подібні гени. Два з них, desert hedgehog та Indian hedgehog — були названі на честь видів їжаків, а sonic hedgehog був названий на честь популярного в той час персонажа відеогри SEGA, їжака Соніка. Назва була обрана Робертом Ріддлом, постдоктором лабораторії Tabin, після того, як він побачив комікс з даним персонажем, зроблений його дочкою з Англії.

Функції З hh-гомологів було виявлено, що SHH має найважливішу роль у розвитку, виступаючи в ролі морфогену, що залучає до складання множинних систем, включаючи кінцівку та серединну структуру головного мозку, спинного мозку, Таламусу в zona limitans intrathalamica, легенів, і зубів.

Мутації в гені SHH людини, викликають голопрозенцефалію третього типу внаслідок втрати вентральної середньої лінії. SHH виділяється в , яка розташована на задній стороні долоні кінцівок у ембріоні. Шлях транскрипції SHH також був пов'язаний з утворенням специфічних видів ракових пухлин, у тому числі ембріональної пухлини мозочка та медулобластоми , а також прогресуванням пухлин раку передміхурової залози . Для того, щоб SHH був виражений у кінцівках ембріонів, що розвиваються, морфоген, що називається фактором росту фібробластів, повинен виділятися з .

SHH також показав, що він діє як . Показано, що SHH направляє комісулярні аксони на вентральну середню лінію спинного мозку, що розвивається. Зокрема, SHH притягує аксони нейронів гангліїв сітківки (RGC) у низьких концентраціях і відштовхує їх у більш високих концентраціях. Показано, що відсутність SHH забезпечує зародження недорозвинених задніх кінцівок у китоподібних (кити та дельфіни).

Формування центральної нервової системи Молекула сигнального білку Sonic hedgehog (SHH) відіграє різні ролі при формуванні центральної нервової системи (ЦНС) під час розвитку хребетних. Одним з найбільш характерних функцій SSH є його роль у індукції та різноманітних типів вентральних клітин у нервовій трубці . Хорда, структура, сформована з осьової мезодерми, виробляє SHH, який міжклітинно проходить до вентральної ділянки нервової трубки, і сигналізує цим клітинам утворювати вентральну пластинку. Інша точка зору щодо індукції вентральної пластинки припускає, що деякі клітини-попередники, розташовані в хорді, мігрують в нервову пластину до її утворення, згодом породжуючи вентральну пластинку.

Сама нервова трубка є попередником хребетної ЦНС, а вентральна пластинка є спеціалізованою структурою і розташована у середній точці нейронної трубки. Докази, що підтверджують діяльність хорди як центру сигналізації походять від досліджень, в яких другий нотохорд імплантується поблизу нервової трубки in vivo, що призводить до утворення вентральної пластинки в межах нервової трубки .

SHH - це протеїн, який опосередковує сигнальну діяльність нотохорду та поверальної пластинки. Дослідження, що вивчають експресію SHH in vitro та in vivo , проказують, що вона призводить до індукції вентральної пластинки та диференціювання моторних нейронів та вентральних інтернейронів. З іншого боку, мишей-мутантів по SHH відсутні вентральні характеристики спинного мозку . In vitro блокування SHH сигналізації з використанням антитіл проти нього проявляє подібні фенотипи SHH exerts its effects in a concentration-dependent manner,. Вплив SHH має залежність від концентрації, тому висока концентрація SHH призводить до локального гальмування клітинної проліферації . Це пригнічення призводить до того, що вентральна пластинка стає тонкою в порівнянні з латеральними областями нервової трубки. Зниження концентрації SHH призводить до проліферації клітин та індукції різних типів вентральних нейронних клітин. Після того, як сформовано , клітини, що знаходяться у цьому регіоні, згодом експресують SHH , що генерує градієнт концентрації в нервовій трубці .

Морфогенетична активність Концентрація та залежна від часу детермінуюча активність SHH у вентральній нервовій трубці, робить його головним прикладом морфогену. У хребетних сигналізація SHH у вентральній частині нейронної трубки найчастіше відповідальна за індукцію клітин та моторних нейронів. SHH виходить з хорди та вентральної пластинки нервової трубки, що розвивається, щоб створити градієнт концентрації, який охоплює дорзо-вентральну вісь. Більш високі концентрації ліганду SHH зустрічаються найбільш вентральних частинах нервової трубки і хорди, в той час як менші концентрації зустрічаються в більш дорсальних ділянках нервової трубки . Градієнт концентрації SHH був візуалізований у нервовій трубці мишей, модифікованих для експресії комплексу білків SHH — GFP, щоб візуалізувати цей градуйований розподіл SHH під час формування вентральної нервової трубки.

Формування зубів SHH - сигнальна молекула, кодована однойменним геном. SHH відіграє дуже важливу роль в органогенезі і, головне, розвитку черепно-лицьового відділу. SHH є сигнальною молекулою, що в першу чергу дифундує вздовж градієнта концентрації, що чинить різний вплив на віддалені одна відносно одної клітини. У ранньому розвитку зубів SHH вивільняється з первинного , сигнального центру, що забезпечує позиційну інформацію у розвитку зубів та регуляції росту зуба . Зокрема, SHH необхідний для росту епітеліальних шийних петель, де зовнішні та внутрішні епітелії приєднуються і утворюють резервуар для стовбурових клітин пульпи зуба. Після того як первинні емалеві вузли апоптозуються, утворюються вторинні емалеві вузли. Первинні емалеві вузли виділяють SHH у поєднанні з іншими сигнальними молекулами, щоб згущати оральний ектодерм і починати формувати складні форми коронки зуба під час диференціації та мінералізації . В моделі нокаутного гена відсутність SHH свідчить про голопросенцефалію. Крім того, SHH активує молекули Gli2 і Gli3. Мутантні ембріони по Gli2 та Gli3 мають ненормальний розвиток різців, а також дрібних молярів .

Процесинг

SHH проходить ряд етапів обробки, перш ніж він виділяється з клітини. Щойно синтезований SHH важить 45 кДа. Він містить коротку на її N-кінці, яка визнає розпізнавання білку під час транслокації в ендоплазматичний ретикулум. Після завершення транслокації сигнальна послідовність видаляється сигнальною пептидазою в ендоплазматичному ретикулумі. Там SHH проходить автопроцесинг і генерує N-кінцевий сигнальний домен 20 кДа (SHH-N) і 25-кДа C-кінцевий сигнальний домен невідомого призначення. Розщеплення каталізується протеазою в межах С-кінцевого домену. Під час реакції розщеплення молекула холестеролу приєднується до С-кінця SHH-N. Таким чином, C-кінцевий домен діє як інтеїн та холестеролова трансфераза. Інший гідрофобний фрагмент, пальмітат, приєднується до альфа-аміну N-кінцевого цистеїну SHH-N. Ця модифікація необхідна для ефективної сигналізації, і приводить до 30-кратного збільшення потенції над непальмітильованою формою і виконується Protein-cysteine N-palmitoyltransferase, членом сімейства .

Роботнікінін Потенційний інгібітор SHH сигналіхації отримав назву роботнікінін, на честь героя-антагоніста Sonic The Hedgehog, Доктора Айво Роботніка.

Суперечка щодо назви Ген sonic hedgehog пов'язаний з патологією голопрозенцефалією, яка призводить до серйозних дефектів головного мозку, черепа та обличчя. Цей факт закликає клініцистів та вчених критикувати назву на підставі того, що в такому контексті вона звучить надто легковажно. Ще менш комічна ситуація виникає коли пацієнтам або батькам пацієнтів з серйозним розладом сповіщають, що вони або їхні діти мають мутацію у гені "Sonic Hedgehog", названому ім'ям персонажу дитячої відеогри.

Галерея

Література

Примітки

Див. також Хромосома 7