Програмована клітинна загибель, або програмована клітинна смерть, або запрограмована загибель клітин (ПКЗ, ) — загибель клітини, яка відбувається за рахунок запрограмованих внутрішньоклітинних процесів. До другого десятиліття XXI століття налічується більше десяти відомих видів програмованої клітинної загибелі. З 2005 року класифікацією видів клітинної загибелі займається Комітет з номенклатури видів клітинної загибелі (). Програмована клітинна загибель описана для всіх великих груп еукаріотів: тварин, рослин, грибів, слизовиків і навіть одноклітинних організмів (наприклад, дріжджів). ПКЗ виконує багато функцій як на рівні клітини, так і на рівні цілого організму: у тварин вона відіграє важливу роль у розвитку, з її допомогою елімінуються пошкоджені клітини, у рослин вона задіяна в утворенні тканин, що складаються з мертвих клітин, таких як ксилема. Програмована клітинна загибель відома не тільки в еукаріотів: кілька видів програмованої загибелі було описано у бактерій. Всі види програмованої клітинної загибелі можна поділити на зовнішні, які запускаються сигналами ззовні клітини, і внутрішні, викликані порушеннями у функціюванні клітин.

Класифікація З точки зору морфології довгий час виділялося три основних види програмованої клітинної загибелі: Клітинна загибель I типу, або апоптоз. При цій формі клітинної загибелі відбуваються стиснення цитоплазми, конденсація хроматину, фрагментація ядра і так званий клітинної мембрани, тобто відбруньковування від неї везикул. Зрештою весь вміст клітини розпадається на везикули (апоптотичні тільця), які фагоцитуються сусідніми клітинами і розщеплюються в їхніх лізосомах. Клітинна загибель II типу, або автофагія. При автофагії в цитоплазмі підупалої клітини формується безліч вакуолей, які потім фагоцитуються і руйнуються сусідніми клітинами. Клітинна загибель III типу, або некроз. Некроз характеризується повною відсутністю рис, притаманних апоптозу та автофагії. Залишки зруйнованої клітини запускають запалення.

Пізніше було прийнято більш складну класифікацію видів програмованої клітинної загибелі, яка побудована не на морфологічних деталях, а на генетичних, біохімічних, фармакологічних і функціональних особливостях. Однак виділені таким чином види загибелі далі ділять на дві групи за морфологією: до однієї відносять види смерті, які морфологічно близькі до апоптозу, а в іншу — ті, які морфологічно близькі до некрозу. Таким чином, для кожного виду програмованої клітинної загибелі властивий свій набір властивостей, від повністю апоптотичного до повністю некротичного.

Станом на 2018 рік виділяють такі види програмованої клітинної загибелі:

Залежна від лізосом клітинна загибель (); Залежна від автофагії клітинна загибель (); (); Внутрішній апоптоз (); Зовнішній апоптоз (); Некроз, залежний від проникності мітохондрій (MPT) (); Некроптоз (); Фероптоз (); Піроптоз (); (); (); ().

Залежна від лізосом клітинна загибель Залежна від лізосом клітинна загибель починається з порушень клітинного гомеостазу і пермеабілізації (змінення проникності) мембран лізосом. Вона спостерігається при багатьох патофізіологічних процесах: запаленні, перебудові тканин (наприклад, перебудові тканини молочних залоз після лактації), старінні, , серцево-судинних захворюваннях і відповіді на внутрішньоклітинні патогени.

Після пермеабілізації мембран лізосом вміст останніх виходить в цитозоль, де зокрема виявляються в результаті протеолітичні ферменти , які руйнують вміст клітини. Процеси, що передують пермеабілізації лізосомальних мембран і запускають її, не цілком ясні. В деяких умовах вона відбувається після пермеабілізації зовнішньої мітохондріальної мембрани в ході внутрішнього апоптозу. В інших випадках пермеабілізація мембран лізосом відбувається раніше від мембран мітохондрій за участю білка BAX. Важливу роль у запуску підвищення проникності лізосомальних мембран відіграють активні форми кисню.

Клітинна загибель, залежна від автофагії

Залежна від автофагії клітинна загибель передбачає активацію молекулярних механізмів автофагії (всіх або частини), які призводять до утворення автофагосом — везикул з подвійною мембраною. Автофагія є важливим процесом, що становлять частину клітинної відповіді на стрес, тому її порушення призводять до різноманітних дефектів розвитку і захворювань. У дрозофіли автофагія задіяна в оновленні вистилки середньої кишки і деградації личинкових слинних залоз. Залежна від автофагії клітинна загибель вносить свій внесок у патогенез ряду захворювань і у людини. Наприклад, при деяких патологічних станах шляхом автофагії гинуть нейрони. Різновид залежною від автофагії клітинної загибелі, в якій задіяна Na+/K+-АТФаза, відома як автоз.

Імуногенна клітинна загибель Імуногенною клітинною загибеллю називають ті види клітинної смерті, які супроводжуються активацією адаптивної імунної відповіді, спрямованого проти ендогенних (клітинних) або екзогенних (вірусних) антигенів, які експресує, клітина, що гине. Імуногенну клітинну загибель викликають порівняно небагато факторів: вірусні інфекції, деякі протиракові препарати (наприклад, антрацикліни і бортезоміб), деякі види радіотерапії, а також , заснована на гіперіцині. Як правило, імунну відповідь запускають такі асоційовані з ушкодженнями молекулярні патерни (), які експресуються клітиною, що вмирає: кальретикулін, АТФ, білок HMGB1, , нуклеїнові кислоти, що походять від ракових клітин, і аннексин A1.

Внутрішній апоптоз

Внутрішній апоптоз запускають різноманітні зміни навколишнього середовища клітини: відсутність факторів росту, пошкодження ДНК, стрес ендоплазматичного ретикулуму (ЕПР), активні форми кисню, порушення реплікації ДНК, дефекти мітозу і порушення функціювання мікротрубочок. Клітини, що гинуть шляхом апоптозу, зберігають цілісність плазматичної мембрани і певну метаболічну активність. Вони розпадаються на везикули — апоптотичні тільця, які фагоцитуються іншими клітинами. Критичний етап внутрішнього апоптозу — необоротна пермеабілізація зовнішніх мітохондріальних мембран, яка контролюється різними білками родини BCL2. В результаті у цитозоль виходять проапоптотичні фактори, які в звичайний час знаходяться в міжмембранному просторі мітохондрій. Найважливішим з них є білок дихального ланцюга цитохром c. В цитозолі він зв'язується з білком APAF1 і про-каспазою 9, формуючи комплекс, відомий як . В ній каспаза 9 активується, формуючи димери, які самі себе розрізають і тим самим активують, і починає активувати інші каспази, вносячи в них розрізи. Каспази — це протеази, які руйнують всі білки клітини і викликають смерть клітини.

Зовнішній апоптоз Зовнішній апоптоз запускається змінами в клітини. Ключову роль у запуску зовнішнього апоптозу відіграють два типи рецепторів клітинної мембрани: , які активуються при зв'язуванні з лігандом, а також рецептори, які активуються, коли концентрація їх ліганду опускається нижче від певного значення. До числа рецепторів смерті відносяться, наприклад, рецептор Fas та низка інших рецепторів надродини (). Коли рецептор смерті активується, у його внутрішньоклітинній частині збирається особливий багатобілковий комплекс — DISC (від ). Він регулює активацію і функціювання каспази-8 (або, в деяких випадках, каспази-10). Слідом за нею активуються й інші каспази, які руйнують клітинні білки і призводять до її загибелі.

Некроз, залежний від проникності мітохондрій MPT-залежний некроз починається при особливих змінах внутрішньоклітинних умов, таких як сильний окислювальний стрес і значне підвищення концентрації іонів кальцію в цитозолі. Скорочення MPT походить від  — порушення проникності мітохондрій, оскільки при цьому виді клітинної загибелі внутрішня мітохондріальна мембрана стає проникною для малих молекул, що призводить до зникнення електрохімічного градієнта на ній, осмотичного руйнування обох мітохондріальних мембран і врешті загибелі клітини у вигляді некрозу.

Некроптоз

Некроптоз викликається різними змінами у внутрішньому і зовнішньому середовищі клітини, які детектуються особливими рецепторами смерті (наприклад, Fas), рецепторами розпізнавання патогенів (наприклад, Toll-подібними рецепторами 3 і 4), а також білком ZBP1, що зв'язується з Z-ДНК. Морфологічно смерть клітини відбувається у формі некрозу. Критично важливу роль у запуску некроптозу грають протеїнкінази RIPK3 і MLKL, які активуються рецепторами. Некроптоз не тільки пов'язаний з відповіддю організму на стрес, він забезпечує загибель дефектних організмів до народження і бере участь у регуляції гомеостазу T-лімфоцитів у дорослому організмі.

Фероптоз Фероптозу, як правило, передує серйозне пошкодження клітинних ліпідів внаслідок утворення активних форм кисню і появи вільних йонів заліза в клітині. Окиснення ліпідів відбувається саме через йони заліза, через що даний вид клітинної загибелі і отримав свою назву. Морфологічно ферроптоз — це некроз, при якому відбуваються серйозні пошкодження мітохондрій: вони стискаються, у них зникають крісти і руйнується зовнішня мембрана. У ферроптозі не задіяні каспази і білки, що здійснюють автофагію. При цьому виді клітинної загибелі відбувається окислення деяких поліненасичених жирних кислот, наприклад, арахідонової кислоти, утворюються гідропероксиди ліпідів. Іноді окиснення ліпідів може відбуватися під дією ферментів ліпоксигеназ і циклооксигеназ. Їм протидіє GPX4. Ферроптозу також перешкоджають ферростатин-1, ліпрокстатин-1, а також вітамін E, коензим Q10 і подібні сполуки з антиоксидантною активністю, які відволікають на себе активні форми кисню і не дають їм взаємодіяти з ліпідами.

Піроптоз Піроптоз активується в ході реакцій вродженого імунітету. При піроптозі відбувається особлива конденсація хроматину, що відрізняється від конденсації хроматину при апоптозі. Клітина розбухає, відбувається пермеабілізація мембрани. У піроптозі провідну роль відіграє прозапальна каспаза 1, однак у деяких випадках замість неї виступають інші каспази, наприклад, каспаза 3. Піроптоз задіяний у розвитку багатьох патологічних станів, наприклад, смертельного септичного шоку, спричиненого бактерійними ліпополісахаридами. Саме бактеріальні ліпополісахариди, що потрапляють у цитоплазму клітин організму-господаря, ймовірно, відіграють провідну роль у запуску піроптозу.

Партанатоз Партанатоз — це форма програмованої клітинної загибелі, що характеризується гіперактивацією полі(АДФ-рибоза)-полімерази PARP1 — білка, що бере участь у клітинній відповіді на пошкодження ДНК. Однак партанатоз може відбуватися не тільки при сильному пошкодженні ДНК шляхом алкілювання, а також при окисному стресі, гіпоксії, гіпоглікемії або запаленні. Головну роль у гіперактивації PARP1, особливо в нейронах, відіграють , зокрема оксид азоту NO. Гіперактивація PARP1 має цитотоксичні ефекти, такі як виснаження пулу NAD+ і АТФ (що призводить до порушення і окислювально-відновної рівноваги клітини), а також накопичення полімерів полі(АДФ-рибози) і полі(АДФ-рибоз)ованих білків у мітохондріях (через що втрачається мембранний потенціал і пермеабілізується зовнішня мітохондріальна мембрана).

Ентоз

Ентоз — це форма клітинного канібалізму, яка відбувається в здорових тканинах та пухлинах ссавців. Жива клітина поглинається іншою клітиною, що не володіє здатністю до фагоцитозу. Часто, але не завжди, поглинена клітина гине. Як правило, ентоз запускається, коли епітеліальна клітина втрачає контакт з позаклітинним матриксом, хоча для цього можуть бути й інші причини: невідрегульована експресія міозинів при формуванні міжклітинних контактів, відмінності в механічних властивостях сусідніх клітин і метаболічний стрес. У ракових клітин ентоз може запускатися при мітозі. Загибель поглиненої клітини не залежить від каспаз і білків BCL2, що відіграють найважливішу роль в апоптозі. Принаймні в деяких випадках загибель відбувається у вигляді особливої форми автофагії.

NETоз