Von Willebrandov faktor (VWF) je krvni glikoprotein koji podstiče primarnu homeostazu, posebno adheziju trombocita. Njegov deficit i/ili defekt je kod von Willebrandove bolesti i uključen je u mnoge druge bolesti, uključujući trombotsku trombocitopenijsku purpuru, Heydeov sindrom i moguće hemolitsko-uremijski sindrom. Pretpostavlja se da povećane razine u plazmi kod mnogih kardiovaskularnih, neoplazijskih, metaboličkih (npr. dijabetes) i bolesti vezivnog tkiva nastaju zbog neželjenih promjena na endotelu i mogu predvidjeti povećan rizik od tromboze.
Adhezija trombocita se uglavnom odvija putem interakcija sa vWF-om, koji djeluje kao most između receptora na površini trombocita glikoproteina Ib (GpIb) i izloženog kolagena nakon vaskularne povrede. Genetički nedostaci vWF-a ili GpIb-a (Bernard-Soulierov sindrom) dovode do poremećaja krvarenja.
Biohemija Sinteza VWF je veliki multimerni glikoprotein prisutan u krvnoj plazmi i konstitutivno se proizvodi kao ultra-veliki VWF u endotelu (u Weibel-Paladovom tjelešcu) i megakariocitima (α-granule trombocita).
Struktura VWF se sintetizira kao prepropeptid koji sadrži 2813 aminokiselina u endotelnim ćelijama i megakariocitima. Prepropeptid uključuje signalni peptid (SP) od 22 aminokiseline, propeptid od 741 aminokiseline (VWFpp) i zreli VWF monomer od 2050 aminokiselina .Signalni peptid usmjerava prepropeptid prema endoplazmatskom retikulumu, gdje se cijepa, što rezultira stvaranjem pro-VWF. Pro-VWF podliježe glikozilaciji, formira disulfidne veze i dimerizira pod neutralnim pH i utjecajem protein disulfid-izomeraze A1 (PDIA1).
Dimerizirani pro-VWF se zatim transportira u Golgijev aparat, gdje formira "dimerne bukete" i podliježe daljnjoj glikozilaciji. Propeptid se cijepa pomoću furina, ali ostaje nekovalentno povezan sa zrelim VWF. Ova povezanost traje sve dok se propeptid ne disocira, dajući zrele VWF monomere, koji potom dimeriziraju i multimeriziraju. Iako je osnovna struktura zrelog VWF monomerna, najmanji oblik koji se može detektirati u krvnoj plazmi je VWF dimer.
Osnovni monomer VWF-a, proteina od 2.050 aminokiselina, sadrži nekoliko ključnih domena sa specifičnim funkcijama:
D'/D3 domen: vezuje se za faktor VIII, heparin i P-selektin. A1 domen: vezuje se za receptor trombocita GPIb, kolagen tipova IV i VI, heparin i osteoprotegerin. A2 domen: rasklapa se kako bi se otkrilo mjesto cijepanja za ADAMTS13 proteazu, koja cijepa VWF na manje multimere. Na raspakivanje utiču protok krvi, vezivanje kalcija i "vicinal-disulfid" na C-kraju A2-domena. A3 domen: djeluje kao primarno mjesto vezivanja kolagena za VWF, vezujući se za kolagen tipova I i III. C4 domen: sadrži RGD motiv koji se veže za trombocitni integrin αIIbβ3. CK (cistinski čvor) domen na C-terminalnom kraju proteina: uključen u dimerizaciju VWF-a. VWF je jedan od rijetkih proteina koji nose ABO antigene krvne grupe. Nakon glikozilacije u Golgijevom aparatu, VWF se pakuje u granule za skladištenje, Weibel-Paladova tjelešca (WPB) u endotelnim ćelijama i α-granule u trombocitima. none| VWF je jedan od rijetkih proteina koji nose ABO sistem antigena, tj. krvne grupa. Nakon glikozilacije u Golgijevom aparatu, VWF se pakuje u granule za skladištenje, Weibel-Paladova tjelešca (WPB) u endotelnim ćelijama i α-granule u trombocitima.|mini|500x500piksel
Funkcija thumb|300px|right| Interakcija VWF i GP1b alfa. GP1b receptor na površini trombocita omogućava trombocitu da se veže za VWF, koji je izložen pri oštećenju vaskulature. VWF A1 domen (žuto) interaguje sa ekstracelularnim domenom GP1ba (plavo). Primarna funkcija Von Willebrandovog faktora je vezivanje za druge proteine, posebno za faktor VIII, i važan je u adhezija trombocita za mjesta rane. Nije enzim i stoga nema katalitsku aktivnost.
VWF se veže za brojne ćelije i molekule. Najvažniji su: Faktor VIII se veže za VWF dok je neaktivan u cirkulaciji; faktor VIII se brzo razgrađuje kada nije vezan za VWF. Faktor VIII se oslobađa iz VWF djelovanjem trombina. U odsustvu VWF-a, faktor VIII ima poluživot od 1-2 sata; kada ga nosi intaktni VWF, faktor VIII ima poluživot od 8-12 sati. VWF se veže za kolagen, npr. kada je kolagen izložen ispod endotelnih ćelija zbog oštećenja krvnog suda. Endotel također oslobađa VWF koji formira dodatne veze između glikoproteina Ib/IX/V trombocita i kolagenih fibrila. VWF se veže za trombocit GpIb kada se formira kompleks sa gpIX i gpV; ovo vezivanje se javlja u svim okolnostima, ali je najefikasnije pod visokim naponom smicanja (tj. brzim protokom krvi u uskim krvnim sudovima, vidi dolje). VWF se veže za druge receptore trombocita kada su aktivirani, npr. trombinom (tj. kada je stimulisana koagulacija).
VWF ima glavnu ulogu u koagulaciji krvi. Stoga, nedostatak ili disfunkcija VWF-a (von Willebrandova bolest) dovodi do sklonosti krvarenja, što je najavljivanje u tkivima s visokim protokom krvi smicanja u uskim krvnim sudovima. Studije pokazuju da se VWF pod tim okolnostima odmotava, usporavajući prolazak trombocita. Nedavna istraživanja također sugeriraju da je von Willebrandov faktor uključen u formiranje samih krvnih sudova, što bi objasnilo zašto neki ljudi s von Willebrandovom bolešću u razvijaju (pregestivnom bolešću u razvoju trakta) koje mogu pretjerano krvariti.
Katabolizam Biološka razgradnja (katabolizam) VWF-a je uglavnom posredovana enzimom ADAMTS13 (akronim za "a disintegrinu slična and m'''etaloproteinaza sa thrombopondin tip 1 motivom br. 13"). To je metaloproteinaza koja cijepa VWF između tirozina na poziciji 842 i metionina na poziciji 843 (ili 1605–1606 gena) u A2 domenu. Ovo razgrađuje multimere na manje jedinice, koje razgrađuju druge peptidaze.
Poluvrijeme eliminacije vWF-a u ljudskoj plazmi je oko 16 sati; varijacije glikozilacije na molekulama vWF kod različitih pojedinaca rezultiraju većim rasponom od 4,2 do 26 sati. Ćelije jetre, kao i makrofagi, apsorbiraju vWF za čišćenje putem ASGPR-a i LRP1. [SIGLEC5] i CLEC4M također prepoznaju vWF.
Uloga u bolesti
Nasljedni ili stečeni defekti VWF-a dovode do von Willebrandove bolesti (vWD), krvarenja kože i sluznica, što uzrokuje krvarenje iz nosa, menoragiju i gastrointestinalno krvarenje). Trenutak u kojem se mutacija javlja određuje težinu krvarenja. Postoje tri tipa (I, II i III), a tip II se dalje dijeli na nekoliko podtipova. Liječenje zavisi od prirode abnormalnosti i težine simptoma. Većina slučajeva vWD-a je nasljedna, ali abnormalnosti VWF-a mogu biti stečene; stenoza aortnog zaliska, naprimjer, povezana je s vWD-om tipa IIA, uzrokujući gastrointestinalno krvarenje - povezanost poznata kao Heydeov sindrom. Kod trombotične trombocitopenične purpure (TTP) i hemolitsko-uremijskog sindroma (HUS), ADAMTS13 je ili deficitaran ili je inhibiran antitijelima usmjerenim na enzim. To dovodi do smanjene razgradnje ultra-velikih multimera VWF i mikroangiopatske hemolitske anemije sa taloženjem fibrina i trombocita u malim krvnim sudovima i kapilarnom nekrozom. Kod TTP-a, organ koji je najočitije pogođen je mozak; kod HUS-a, bubreg (TTP) i hemolitsko-uremijskog sindroma (HUS), ADAMTS13 je ili deficitaran ili je inhibiran antitijelima usmjerenim na enzim. To dovodi do smanjene razgradnje ultra-velikih multimera VWF i mikroangiopatske hemolitske anemije sa taloženjem fibrina i trombocita u malim krvnim sudovima i kapilarnom nekrozom. Kod TTP-a, organ koji je najočitije pogođen je mozak; kod HUS-a, bubreg.
Viši nivoi VWF-a su češći kod osoba koje su prvi put imale ishemijski moždani udar (zbog zgrušavanja krvi). Pojava nije pod utjecajem ADAMTS13, a jedini značajan genetički faktor je krvna grupa osobe. Visoki nivoi VWF u plazmi su utvrđeni kao nezavisni prediktor velikog krvarenja kod pacijenata s antikoagulantnom fibrilacijom. VWF je marker endotelne disfunkcije i konstantno je povišen kod atrijske fibrilacije, povezane s neželjenim ishodima.
Historija
VWF je nazvan po Eriku Adolfu von Willebrandu, finskom ljekaru koji je 1926. godine prvi opisao nasljedni poremećaj krvarenja u porodicama sa Ålandskih ostrva. Iako von Willebrand nije identifikovao definitivan uzrok, razlikovao je von Willebrandovu bolest (vWD) od hemofilije i drugih oblika dijateze krvarenja. Reproduced in
Tokom 1950-ih, pokazano je da je vWD uzrokovan nedostatkom plazma faktora (umjesto da je uzrokovan poremećajima trombocita), a tokom 1970-ih, VWF protein je pročišćen. Harvey J. Weiss i saradnici su razvili kvantitativni test za funkciju VWF-a koji ostaje glavni oslonac laboratorijske evaluacije za VWD do danas.
Interakcije Pokazano je da Von Willebrandov faktor interraguje sa kolagenom, tip I, alfa 1.
Nedavno je objavljeno da saradnja i interakcije unutar von Willebrandovih faktora povećavaju vjerovatnoću adsorpcije u primarnoj hemostazi. Takva saradnja je dokazana izračunavanjem vjerovatnoće adsorpcije tekućeg VWF-a nakon što pređe preko drugog adsorbovanog. Takva saradnja se održava u širokom rasponu brzina smicanja..
Također pogledajte von Willebrandova bolest Bernard-Soulierov sindrom
Reference
Vanjski linkovi GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on von Willebrand Factor Deficiency. Includes: Type 1 von Willebrand Disease, Type 2A von Willebrand Disease, Type 2B von Willebrand Disease, Type 2M von Willebrand Disease, Type 2N von Willebrand Disease, Type 3 von Willebrand Disease
Kategorija:Proteini krvi Kategorija:Koagulacijski sistem Kategorija:Glikoproteini