miniatura|División celular, crecemento e proliferación O crecemento celular é o incremento da masa total dunha célula, incluíndo tanto o volume do citoplasma, coma do núcleo e os orgánulos. O crecemento celular ocorre cando a taxa global de biosíntese (produción de biomoléculas ou anabolismo) é maior que a taxa global de degradación celular (a destrución de biomoléculas por medio do proteosoma, lisosoma ou autofaxia, ou catabolismo).
O crecemento celular non se debe confundir coa división celular ou o ciclo celular, que son procesos distintos que poden ocorrer xunto co crecemento celular durante o proceso da proliferación celular, no cal a célula, chamada célula proxenitora, crece e divídese para producir dúas células fillas. Porén, o crecemento celular e a división celular poden tamén ocorrer independentemente un da outra. Durante as fases iniciais do desenvolvemento embrionario (segmentación do cigoto para formar a mórula e o blastoderma), as divisións celulares ocorren repetidamente sen que haxa crecemento celular. Inversamente, algunhas células poden crecer sen división celular ou sen ningún avance no ciclo celular, como no crecemento das neuronas durante o crecemento axonal no desenvolvemento do sistema nervioso.
miniatura|División celular sen crecemento celular durante a segmentación embrional.
En organismos multicelulares o crecemento de tecidos raramente ocorre unicamente por crecemento celular sen división celular, senón que o máis habitual é que o faga por medio de proliferación celular. Isto débese a que unha soa célula cunha soa copia do xenoma no núcleo celular pode realizar a biosíntese e así experimentar un crecemento celular a só a metade da velocidade coa que o farían dúas células. Por tanto, dúas células crecen (acumulan masa) ao dobre de velocidade que unha soa célula, e catro células ao cuádruplo. Este principio orixina un incremento exponencial da taxa de crecemento dos tecidos (acumulación de masa) durante a proliferación celular, debido ao aumento exponencial do número de células.
O tamaño celular depende tanto do crecemento celular coma da división celular, e un aumento desproporcionado da taxa de crecemento celular conduce á produción de células máis grandes e un incremento desproporcionado na taxa de división celular leva á produción de moitas células máis pequenas. A proliferación celular implica tipicamente un balance nas taxas de crecemento celular e división celular que mantén un tamaño celular aproximadamente constante nas poboacións de células que crecen exponencialmente.
Algunhas células especiais poden crecer ata tamaños moi grandes por un ciclo celular pouco común de endorreplicación, no cal o xenoma se replica durante a fase S, pero isto non vai seguido dunha mitose (fase M) ou división celular (citocinese). Estas grandes células endorreplicantes teñen moitas copias do xenoma, polo que teñen un alto grao de poliploidía.
Os ovocitos poden ser células especialmente grandes en especies nas cales o desenvolvemento embrionario ten lugar fóra do corpo materno dentro dun ovo que se pon no exterior. O gran tamaño dalgúns ovos pode alcanzarse bombeando compoñentes citosólicos das células veciñas a través de pontes citoplasmáticas chamadas canles en anel (como en Drosophila) ou por internalización de gránulos de almacenamento de nutrientes (gránulos da xema) por endocitose (como en ras).
Mecanismos de control do crecemento celular
As células poden crecer incrementando a súa taxa de biosíntese celular de tal maneira que produción de biomoléculas exceda a taxa global de degradación celular de biomoléculas por medio do proteasoma, lisosoma ou autofaxia.
A biosíntese de biomoléculas iníciase coa expresión de xenes que codifica ARNs e/ou proteínas, incluíndo encimas que catalizan a síntese de lípidos e carbohidratos.
Cada xene xeralmente exprésase por transcrición dun ARN mensaxeiro (ARNm) e a tradución a proteínas, e a expresión de cada xene ocorre a diferentes niveis segundo o tipo celular (en resposta a redes reguladoras de xenes).
Para impulsar o crecemento celular pode incrementarse a taxa global de expresión xénica amplificando a taxa global de transcrición pola ARN polimerase II (para xenes activos) ou a taxa global de tradución do ARNm a proteína ao incrementar a abundancia dos ribosomas e o ARNt, cuxa bioxénese depende da ARN polimerase I e ARN polimerase III. O factor de transcrición Myc é un exemplo dunha proteína reguladora que pode inducir a actividade global das ARN polimerases I, II e III para impulsar a transcrición e tradución globais e así o crecemento celular.
Ademais, a actividade de ribosomas individuais pode incrementarse para aumentar a eficiencia global da tradución de ARNm por medio da regulación de factores de iniciación da tradución, como o complexo do factor de iniciación da elongación traducional 4E (eIF4E), que se une e forma unha caparuza no extremo 5' dos ARNm. A proteína TOR, que forma parte do complexo TORC1, é un importante regulador da iniciación da tradución de augas arriba así como a bioxénese dos ribosomas. TOR é unha serina/treonina quinase que pode fosforilar directamente e inactivar o inhibidor xeral de eIF4E chamado proteína que se une a 4E (4E-BP), para promover a eficiencia da tradución. TOR tamén pode fosforilar directamente e activar a proteína S6-quinase ribosómica (S6K), que promove a bioxénese de ribosomas.
Para inhibir o crecemento celular a taxa global de expresión xénica pode diminuírse ou a taxa global de degradación biomolecular pode incrementarse ao aumentar a taxa de autofaxia. TOR normalmente inhibe directamente a función da quinase que induce a autofaxia Atg1/ULK1. Así, reducir a actividade de TOR tanto reduce a taxa global de tradución coma incrementa a autofaxia para reducir o crecemento celular.
Regulación do crecemento celular en animais
Moitas da moléculas de sinalización que controlan o crecemento celular on os chamados factores de crecemento, moitos dos cales inducen un sinal de tradución por medio da vía PI3K/AKT/mTOR, que inclúe a lípido quinase de augas arriba PI3K e a serina/treonina proteína quinase de augas abaixo Akt, que pode activar outra proteína quinase TOR, que promove a tradución e inhibe a autofaxia para impulsar o crecemento celular.
A dispoñibilidade de nutrientes inflúe na produción de factores de crecemento da familia da insulina/IGF-1, que son hormonas circulantes en animais para activar a vía PI3K/AKT/mTOR en células para promover a actividade de TOR para que cando os animais están ben alimentados crecen rapidamente e cando non poden recibir suficientes nutrientes reducen a súa taxa de crecemento. Recentemente, demostrouse que o metabolismo celular do bicarbonato, que é responsable do crecemento celular, pode ser regulado pola sinalización de mTORC1.
Ademais, a dispoñibilidade de aminoácidos en cada célula tamén promove directamente a actividade de TOR, aínda que este modo de regulación é máis importante en organismos unicelulares que en multicelulares, como os animais, que sempre manteñen unha abundancia de aminoácidos en circulación.
Unha discutida teoría propón que moitos tipos de células de mamífero experimentan transicións dependentes do tamaño durante o ciclo celular. Estas transicións están controladas pola quinase dependente de ciclina Cdk1. Aínda que as proteínas que controlan a Cdk1 se coñecen ben, a súa conexión cos mecanismos que monitorizan o tamaño celular segue sen estar clara.
Un modelo postulado para o control do tamaño celular en mamíferos considera a masa como a forza impulsora do ciclo celular. Unha célula pode crecer ata un tamaño anormalmente alto porque a un certo tamaño ou masa celular, iníciase a fase S do ciclo. A fase S empeza a secuencia de eventos que conducen á mitose e citocinese. Unha célula non pode facerse moi pequena porque eventos do ciclo celular, como a fases S, G2 e M, son atrasadas ata que se incrementa a masa dabondo como para que empece a fase S.
Poboacións de células As poboacións celulares pasan por un determinado tipo de crecemento exponencial chamado duplicación ou proliferación celular. Deste xeito, cada xeración de células debería ser dobre en número que a xeración previa. Porén, o número de xeracións só dá unha cifra máxima, xa que non todas as células sobreviven en cada xeración. As células poden reproducirse na etapa de mitose, na que duplican o seu tamaño e se dividen en dúas células xeneticamente iguais.
Tamaño celular O tamaño celular é moi variable entre os organismos, e algunhas algas como Caulerpa taxifolia formadas por unha soa célula miden varios metros de lonxitude. As células de plantas son moito máis grandes que as células animais, e protistas como Paramecium poden ser de 330 μm de longo, mentres que unha célula humana típica adoita medir 10 μm. Non está resolto como fan estas células para "decidir" o grandes que deberían ser antes de dividirse. Os gradientes químico son en parte responsables, e hipotetizouse que está implicada a detección do estrés mecánico polos estruturas do citeosqueleto. O traballo sobre este tema require xeralmente un organismo cuxo ciclo celular estea ben caracterizado.
Regulación do tamaño celular en lévedos A relación entre o tamaño celular e a división celular foi amplamente estudada en lévedos. Para algunhas células, hai un mecanismo polo cal a división celular non se inicia ata que a célula acadou certo tamaño. Se a subministración de nutrientes é restrinxida (despois do tempo t = 2 no diagrama de abaixo), e a taxa de incremento do tamaño celular se fai máis lenta, o período de tempo entre as división celulares increméntase. Illáronse lévedos mutantes para o tamaño celular que empezan a división celular antes de acadaren o tamaño normal/regular (mutantes Wee).Os mutantes Wee1 de Schizosaccharomyces pombe teñen tamaño celular pequeno e as proteínas homólogas dos seres humanos tamén regulan a entrada no ciclo celular na mitose; en miniatura|Figura 1:Ciclo celular e crecemento
A proteína Wee1 é unha tirosina quinase que normalmente fosforila nun residuo de tirosina a proteína reguladora do ciclo celular Cdc2 (a homóloga da CDK1 humana), unha quinase dependente de ciclina. Cdc2 impulsa a entrada na mitose ao fosforilar un amplo rango de dianas. Esta modificación covalente da estrutura molecular de Cdc2 inhibe a actividade encimática de Cdc2 e impide a división celular. Wee1 actúa mantendo inactiva Cdc2 durante a G2 temperán cando as células son aínda pequenas. Cando as células acadaron un tamaño suficiente durante G2, a fosfatase Cdc25 elimina a fosforilación inhibitoria e así activa Cdc2 para permitir a entrada na mitose. O balance entre as actividades de Wee1 e Cdc25 con cambios no tamaño celular está coordinado polo sistema de control da entrada na mitose. Observouse que nos mutantes Wee1, con células cunha actividade debilitada de Wee1, a proteína Cdc2 facíase activa cando a célula era máis pequena. Nesas condicións a mitose ocorre antes de que os lévedo acaden o seu tamaño normal. Isto suxire que a división celular pode ser regulada en parte por dilución da proteína Wee1 en células a medida que crecen e son máis grandes.
Ligazón de Cdr2 con Wee1