Периферна толеранција

У имунологији, периферна толеранција је друга грана имунолошке толеранције, након централне толеранције. Она се одвија на имунској периферији (након што T и B ћелије изађу из примарних лимфоидних органа). Њена главна сврха је да осигура да самореактивне T и B ћелије које су избегле централну толеранцију не изазову аутоимунску болест. Периферна толеранција такође може имати сврху у спречавању имунског одговора на безопасне антигене из хране и алергене. Мери Е. Бранкоу, Фред Рамсдел и Шимон Сакагучи су добили Нобелову награду за физиологију или медицину 2025. „за њихова открића у вези са периферном имунском толеранцијом”.

Самореактивне ћелије су подложне клонској делецији или клонској диверзији. Оба процеса периферне толеранције контролишу присуство и производњу самореактивних имунских ћелија. Делеција самореактивних T ћелија у тимусу је ефикасна само 60–70%, а репертоар наивних T ћелија садржи значајан део самореактивних T ћелија ниског авидитета. Ове ћелије могу покренути аутоимунски одговор, а постоји неколико механизама периферне толеранције који спречавају њихову активацију. Механизми периферне толеранције специфични за антиген укључују постојаност T ћелија у мировању, игнорисање антигена и директну инактивацију ефекторских T ћелија путем клонске делеције, конверзије у регулаторне T ћелије (Treg) или индукције анергије. Treg ћелије, које се такође генеришу током тимичког развоја T ћелија, даље супримирају ефекторске функције конвенционалних лимфоцита на периферији. Дендритске ћелије (DC) учествују у негативној селекцији аутореактивних T ћелија у тимусу, али такође посредују у периферној имунској толеранцији путем неколико механизама.

Зависност одређеног антигена од централне или периферне толеранције одређена је његовом заступљеношћу у организму. B ћелије имају мању вероватноћу да ће експримирати површинске маркере ћелија који би представљали претњу изазивања аутоимунског напада. Периферна толеранција B ћелија је у великој мери посредована зависношћу B ћелија од помоћи T ћелија. Међутим, периферна толеранција B ћелија је знатно мање проучена.

Ћелије које посредују у периферној толеранцији

Регулаторне T ћелије thumb|Нобелова награда за физиологију или медицину 2025: FoxP3+ Treg ћелије у периферној имунској толеранцији.

Treg ћелије су централни медијатори имунске супресије и играју кључну улогу у одржавању периферне толеранције. Главни регулатор фенотипа и функције Treg ћелија је Foxp3. Природне Treg ћелије (nTreg) се генеришу у тимусу током негативне селекције. TCR nTreg ћелија показује висок афинитет за сопствене пептиде. Индуковане Treg ћелије (iTreg) се развијају из конвенционалних наивних помоћничких T ћелија након препознавања антигена у присуству TGF-β и IL-2. iTreg ћелије су обогаћене у цревима како би успоставиле толеранцију на коменсалну микробиоту и безопасне антигене из хране. Без обзира на њихово порекло, једном присутне, Treg ћелије користе неколико различитих механизама за супресију аутоимунских реакција. Ово укључује исцрпљивање IL-2 из околине, секрецију антиинфламаторних цитокина IL-10, TGF-β и IL-35 и индукцију апоптозе ефекторских ћелија. CTLA-4 је површински молекул присутан на Treg ћелијама који може спречити CD28 посредовану костимулацију T ћелија након препознавања антигена путем TCR.

Толерогене DC Дендритске ћелије (DC) су главна популација ћелија одговорна за покретање адаптивног имунског одговора. Оне представљају кратке пептиде на MHCII, које препознају специфични TCR. Након сусрета са антигеном са препознавањем опасних или патогеном повезаних молекуларних образаца, DC почињу секрецију проинфламаторних цитокина, експримирају костимулаторне молекуле CD80 и CD86 и мигрирају у лимфне чворове да би активирале наивне T ћелије. Међутим, незреле DC (iDC) могу индуковати и CD4 и CD8 толеранцију. Имуногени потенцијал iDC је слаб због ниске експресије костимулаторних молекула и умереног нивоа MHCII. iDC врше ендоцитозу и фагоцитозу страних антигена и апоптотичких ћелија, што се физиолошки дешава у периферним ткивима. Антигеном оптерећене iDC мигрирају у лимфне чворове, луче IL-10, TGF-β и представљају антиген наивним T ћелијама без костимулације. Ако T ћелија препозна антиген, она прелази у анергично стање, бива исцрпљена или претворена у Treg. iDC су моћнији индуктори Treg од DC резидентних у лимфним чворовима. BTLA је кључни молекул за DC посредовану конверзију у Treg. Толерогене DC експримирају FasL и TRAIL да би директно индуковале апоптозу одговарајућих T ћелија. Такође производе индолеамин 2,3-диоксигеназу (IDO) да би спречиле пролиферацију T ћелија. Ретиноична киселина се лучи да би подржала диференцијацију iTreg. Ипак, након сазревања (на пример, током инфекције), DC у великој мери губе своје толерогене способности.

LNSC Осим дендритских ћелија, идентификоване су и додатне популације ћелија које могу индуковати антиген-специфичну толеранцију T ћелија. То су углавном чланови стромалних ћелија лимфних чворова (LNSC). LNSC се генерално деле на неколико субпопулација на основу експресије површинских маркера gp38 (PDPN) и CD31. Међу њима, показало се да само фибробластичне ретикуларне ћелије и лимфне ендотелне ћелије (LEC) играју улогу у периферној толеранцији. Обе ове популације могу индуковати толеранцију CD8 T ћелија представљањем ендогених антигена на молекулима MHCI. LNSC немају експресију аутоимунског регулатора, а производња аутоантигена зависи од транскрипционог фактора Deaf1. LEC експримирају PD-L1 да би ангажовале PD-1 на CD8 T ћелијама и ограничиле самореактивност. LNSC могу покренути толеранцију CD4 T ћелија представљањем комплекса пептид-MHCII, које су стекле од DC. Са друге стране, LEC могу служити као резервоар само-антигена и могу транспортовати само-антигене до DC како би усмериле представљање само-пептида-MHCII CD4 T ћелијама. У мезентеричним лимфним чворовима (mLN), LNSC могу директно индуковати Treg лучењем TGF-β или индиректно утискивањем mLN-резидентних DC.

Унутрашњи механизми периферне толеранције Т ћелија Иако се већина самореактивних клонова Т ћелија уклања у тимусу механизмима централне толеранције, Т ћелије ниског афинитета које су самореактивне континуирано пролазе у имунолошку периферију. Стога, постоје додатни механизми који спречавају самореактивне и необуздане одговоре Т ћелија.

Мировање Када наивне Т ћелије напусте тимус, оне су у стању мировања. То значи да су у непролиферативној, G0 фази ћелијског циклуса и имају ниску метаболичку, транскрипциону и транслациону активност, али и даље задржавају способност уласка у ћелијски циклус. Мировање може спречити активацију наивних Т ћелија након тоничког сигнализирања, што значи да Т ћелије могу бити конститутивно активиране када нису у присуству лиганда. Након излагања антигену и костимулације, наивне Т ћелије започињу процес који се назива излазак из мировања, што резултира пролиферацијом и ефекторском диференцијацијом.

Наивне ћелије морају ући у стање мировања и изаћи из њега у одговарајућем тренутку свог животног циклуса. Ако Т ћелије прерано изађу из мировања, долази до недостатка толеранције према потенцијално самореактивним ћелијама. Т ћелије се ослањају на негативне регулаторе да их држе у стању мировања док не буду спремне за излазак; смањена регулација негативних регулатора повећава активацију Т ћелија. Преурањена и прекомерна активација Т ћелија може довести до штетних низводних одговора и могућег покретања аутоимуног одговора.

Како ћелије излазе из стања мировања, оне ће повећати експресију ензима одговорних за производњу есенцијалних путева (нуклеинске киселине, протеини, угљени хидрати, итд.). У овој фази, Т ћелија ће ући у ћелијски циклус и наставити да буде метаболички активна.

Игнорисање Када самореактивне Т ћелије избегну тимичку делецију, могу ући у стање игнорисања. Самореактивне Т ћелије могу не успети да покрену имуни одговор након препознавања сопственог антигена. Ове ћелије се не класификују као дисфункционални чланови имуног одговора, већ су то наивне ћелије без искуства са антигеном које ће остати у циркулацији. Ове ћелије задржавају способност да се активирају ако су у присуству одговарајућих стимуланса.

Игнорисање се може видети у ситуацијама где нема довољно високе концентрације антигена да изазове активацију. Унутрашњи механизам игнорисања је када је афинитет TCR за антиген пренизак да би изазвао активацију Т ћелија. Постоји и спољашњи механизам. Антигени, који су присутни у генерално малом броју, не могу довољно стимулисати Т ћелије. Поред тога, постоје анатомске баријере које спречавају активацију ових Т ћелија. Ови специјализовани механизми који обезбеђују игнорисање од стране имуног система развили су се у имунолошки привилегованим органима.

Т ћелије могу превазићи игнорисање путем довољног сигнала од сигналних молекула (цитокини, инфекција, инфламаторни стимуланси, итд.) и индуковати аутоимуни одговор. У инфламаторном контексту, Т ћелије могу превазићи игнорисање и индуковати аутоимуну болест.

Анергија Анергија је стање функционалне неосетљивости индуковано након препознавања сопственог антигена. Т-ћелије се могу учинити неосетљивим на антигене који се презентују ако Т-ћелија ангажује MHC молекул на ћелији која презентује антиген (сигнал 1) без ангажовања костимулаторних молекула (сигнал 2). Костимулаторни молекули се појачавају цитокинима (сигнал 3) у контексту акутне инфламације. Без проинфламаторних цитокина, костимулаторни молекули неће бити изражени на површини ћелије која презентује антиген, па ће доћи до анергије ако дође до интеракције MHC-TCR између Т-ћелије и APC. Стимулација TCR доводи до транслокације NFAT у једро. У недостатку костимулације, нема MAPK сигнализације у Т ћелијама, а транслокација транскрипционог фактора AP-1 у једро је поремећена. Ова неравнотежа транскрипционих фактора у Т ћелијама резултира експресијом неколико гена укључених у формирање анергичног стања. Анергичне Т ћелије показују дуготрајно епигенетско програмирање које утишава производњу ефекторских цитокина. Анергија је реверзибилна и Т ћелије могу повратити своју функционалну реактивност у одсуству антигена.

Периферна делеција Пре пуштања у периферију, Т ћелије су подвргнуте тимичкој делецији ако се покаже да имају способност да реагују са сопственим антигенима. Периферна делеција је уклањање потенцијално самореактивних Т ћелија које су избегле тимичку делецију.

Након одговора Т ћелија на антиген без костимулације, мања популација Т ћелија развија анергију, а велики део Т ћелија се брзо губи апоптозом. Ова ћелијска смрт може бити посредована унутрашњим про-апоптотичким чланом породице BIM. Равнотежа између проапоптотичког BIM-а и антиапоптотичког медијатора Bcl-2 одређује коначну судбину толерисане Т ћелије. Постоје и спољашњи механизми делеције посредовани цитотоксичном активношћу интеракције Fas/FasL или TRAIL/TRAILR. Ћелијска смрт може бити посредована унутрашњим или спољашњим методама као што је поменуто. У већини случајева долази до појачане експресије маркера смрти или присуства Bcl-2 протеина, који су есенцијални за олакшавање програмиране ћелијске смрти.

Имунолошки привилеговани органи Имунолошки привилеговани органи су развили механизме у којима специјализоване ткивне ћелије и имуне ћелије могу да покрену одговарајући одговор без ометања специјализованог ткива. Имунопатогени поремећаји нису присутни у различитим специјализованим органима као што су; очи, репродуктивни органи и централни нервни систем. Ове области су заштићене са неколико механизама: експресија Fas-лиганда која се везује за Fas на лимфоцитима и индукује апоптозу, антиинфламаторни цитокини (укључујући TGF-beta и интерлеукин 10) и крвно-ткивна баријера са чврстим везама између ендотелних ћелија.

Подељена толеранција