Епигенетика анксиозности и поремећаја повезаних са стресом је област која проучава везу између епигенетских модификација гена и анксиозности, као и поремећаја повезаних са стресом, укључујући менталне поремећаје као што су генерализовани анксиозни поремећај (ГАП), посттрауматски стресни поремећај (ПТСП), опсесивно-компулзивни поремећај (ОКП) и други. Ове промене могу довести до трансгенерацијског наслеђивања стреса.
Епигенетске модификације играју улогу у развоју и наслеђивању ових поремећаја и повезаних симптома. На пример, регулација хипоталамусно-хипофизно-надбубрежне осовине путем глукокортикоида игра главну улогу у одговору на стрес и познато је да је епигенетски регулисана.
До 2015. године већина истраживања је спроведена на животињским моделима у лабораторијама, док је мало рађено на људима; налази још увек нису применљиви у клиничкој психијатрији. Епигенетске промене изазване стресом, посебно на генима који утичу на хипоталамусно-хипофизно-надбубрежну (ХПА) осовину, опстају у будућим генерацијама, негативно утичући на способност потомства да се прилагоди стресу. Рана животна искуства, чак и генерацијама уназад, могу изазвати трајне епигенетске модификације ДНК које резултирају променама у експресији гена, функцији ендокриног система и метаболизму. Ове наследне епигенетске модификације укључују метилацију ДНК у промоторским регионима гена који утичу на осетљивост на стрес.
Механизам Епигенетска модификација као одговор на стрес резултира молекуларним и генетичким променама које доводе до погрешне регулације или утишавања гена. Хетерохроматин контролише епигенетско утишавање ових гена. На пример, епигенетске модификације на гену BDNF (мождани неуротрофични фактор), као и код фактора ATF-2 код винске мушице (dATF-2), настале као последица стреса, могу се пренети на потомство. Хронични варијабилни стрес изазива модификације у експресији хипоталамичких гена код потомства, укључујући повишене нивое метилације BDNF промотора у хипокампусу. Ова метилација ће се такође догодити у хетерохроматину, узрокујући да се поремећени хетерохроматин пренесе на дете. Одвајање од мајке и постнатално злостављање од стране мајке такође повећавају метилацију ДНК у регулаторним регионима BDNF гена у префронталном кортексу и хипокампусу, што доводи до потенцијалне осетљивости на стрес у будућим генерацијама.
Стрес такође може резултирати наследним променама метилације ДНК у промоторским регионима естрогенског рецептора алфа (ЕРа), глукокортикоидног рецептора (ГР), и минералокортикоидног рецептора (МР). Ове промене доводе до измењене експресије ових гена код потомства, што заузврат доводи до смањене толеранције на стрес.
Стрес и ХПА осовина Регулација гена која се односи на ХПА осовину повезана је са трансгенерацијским ефектима стреса. Пренатална изложеност стресу из околине, на пример, мења експресију гена глукокортикоидног рецептора, функцију гена и будући одговор на стрес код Ф1 и Ф2 генерација. Мајчинска брига такође доприноси епигенетским модификацијама повезаним са ХПА. Епигенетско репрограмирање експресије гена мења одговор на стрес код потомства касније у животу када је изложено смањеној бризи мајке. Непажљиво материнство довело је до повећања нивоа метлиције гена у поређењу са пажљивим мајкама. Женско потомство чије су их мајке слабо лизале и чистиле (понашање код животиња) имају смањену метилацију промотора и повећану ацетилацију хистона, што доводи до повећане експресије глукокортикоидног рецептора. Епигенетске модификације као резултат одсуства мајчинске бриге доводе до смањене експресије естрогенског рецептора алфа због повећане метилације промотора тог гена.
Епигенетски „писци”, „брисачи” и „читачи” Епигенетске промене врше ензими познати као писци (који додају епигенетске модификације), брисачи (који уклањају епигенетске модификације) и читачи (који препознају епигенетске модификације и изазивају даље ефекте). Модификације ових писаца, брисача и читача изазване стресом резултирају важним епигенетским променама као што су метилација и ацетилација ДНК.
Метилација ДНК мини|Током метилације ДНК, цитозин се метилира. Метилација ДНК је врста епигенетске модификације у којој се метилне групе додају на цитозине у ДНК. Налази се на петој позицији цитозина што има велики значај у развоју сисара. Метилација ДНК је важан регулатор експресије гена и обично је повезана са потискивањем гена. Метилација ДНК је механизам који може сузбити експресију гена. Може се наследити кроз ћелијске деобе током развоја и укључена је у ћелијско памћење. Промене у метилацији настају због мутираних или дерегулисаних регулатора хроматина. Овај процес се такође користи у обележавању канцера у сврху дијагнозе.
MeCP2 Лабораторијске студије су откриле да рани животни стрес код глодара може изазвати фосфорилацију метил ЦпГ везујућег протеина 2 (MeCP2), протеина који се приоритетно везује за ЦпГ места и најчешће се повезује са супресијом експресије гена. Фосфорилација MeCP2 зависна од стреса доводи до његовог одвајања од промоторског региона гена званог аргинин-вазопресин (avp), због чега се avp деметилира и његова експресија се повећава (енгл. upregulation). Ово може бити значајно јер је аргинин-вазопресин познат по томе што регулише расположење и когнитивно понашање. Осим тога, аргинин-вазопресин појачава експресију хормона који ослобађа кортикотропин (CRH), који је важан за одговор на стрес. Стога, појачана експресија avp-а узрокована стресом због деметилације може променити расположење, понашање и одговоре на стрес. Деметилација овог локуса може се објаснити смањеним везивањем ДНК метилтрансфераза (DNMT), ензима који додаје метилне групе ДНК молекулу, на овом локусу.
Познато је да MeCP2 ступа у интеракцију са неколико других ензима који модификују хроматин (на пример, комплекси који садрже HDAC и корепресоре) и заузврат регулишу активност гена који модулирају одговор на стрес, било повећањем или смањењем толеранције на стрес. На пример, епигенетско појачање експресије гена који повећавају одговор на стрес може изазвати смањену толеранцију на стрес код организма. Ове интеракције зависе од статуса фосфорилације MeCP2, који, као што је претходно поменуто, може бити измењен услед стреса.
DNMT1 ДНК метилтрансфераза 1 (DNMT1) припада породици протеина познатих као ДНК метилтрансферазе, што су ензими који додају метилне групе у ДНК. DNMT1 је специфично укључена у одржавање метилације ДНК; стога је позната и као метилаза одржавања DNMT1. Овај ензим помаже у регулацији експресије гена тако што метилира промоторске регионе гена, изазивајући њихову транскрипциону репресију.
DNMT1 је транскрипционо потиснута под излагањем које симулира стрес и in vitro и in vivo уз коришћење мишјег модела. Сходно томе, транскрипциона репресија DNMT1 као одговор на дуготрајно излагање које симулира стрес узрокује смањену метилацију ДНК, што је маркер активације гена. Посебно је приметна смањена метилација гена под називом fkbp5, који игра улогу у одговору на стрес као ген који реагује на глукокортикоиде. Дакле, хронични стрес може проузроковати деметилацију и хиперактивацију гена повезаног са стресом, што доводи до повећаног одговора на стрес.
Осим тога, генски локус DNMT1 има повећану метилацију код особа које су биле изложене трауми и развиле посттрауматски стресни поремећај (ПТСП). До повећане метилације DNMT1 није дошло код особа изложених трауми које нису развиле ПТСП. Ово може указивати на епигенетски фенотип који може направити разлику између особа склоних ПТСП-у и оних који су отпорни на ПТСП након излагања трауми.
Транскрипциони фактори Транскрипциони фактори су протеини који се везују за ДНК и модулирају транскрипцију гена у РНК као што су иРНК, тРНК, рРНК и друге; стога су они кључне компоненте активације гена. Стрес и траума могу утицати на експресију транскрипционих фактора, који заузврат мењају обрасце метилације ДНК.
На пример, транскрипциони фактор протеин А индукован растом нерава (NGFI-A, такође познат као NAB1) је појачан као одговор на високу бригу мајке код глодара, а смањен као одговор на ниску бригу мајке (облик раног животног стреса). Смањен NGFI-A због ниске бриге мајке повећава метилацију промотора глукокортикоидног рецептора код пацова. Познато је да глукокортикоид игра улогу у смањењу одговора на стрес; стога, смањење глукокортикоидног рецептора метилацијом узрокује повећану осетљивост на стрес.
Ацетилација хистона мини|Током ацетилације хистона, лизини су ацетиловани. Ацетилација и деацетилација хистона је врста епигенетске модификације у којој се ацетилне групе додају на лизин на реповима хистона. Ацетилација хистона, коју врше ензими познати као хистонске ацетилтрансферазе (HAT), уклања позитивно наелектрисање са лизина и резултира активацијом гена слабљењем интеракције хистона са негативно наелектрисаном ДНК. Насупрот томе, деацетилација хистона коју врше хистонске деацетилазе (HDAC) доводи до деактивације гена.
HDAC Транскрипциона активност и експресија HDAC-а је измењена као одговор на рани животни стрес. Код животиња изложених раном животном стресу, експресија HDAC-а има тенденцију да буде мања када су млади, а виша када су старији. Ово указује на ефекат раног животног стреса зависан од старости на експресију HDAC-а. Ови HDAC-ови могу довести до деацетилације, а тиме и до активације гена који појачавају одговор на стрес и смањују толеранцију на стрес.
Трансгенерацијски епигенетски утицаји Студије асоцијације на нивоу целог генома (GWAS) су показале да су психијатријски поремећаји делимично наследни; међутим, наследност се не може у потпуности објаснити класичном Менделовом генетиком, већ епигенетиком. Постоји много компоненти у разумевању наследности психијатријских поремећаја. Разумевање епигенетских модификација и њихове способности да утичу на епигеноме током генерација је од кључног значаја за анализу потенцијалних поремећаја понашања. Али морамо признати концепт трансгенерацијске епигенетике (епигенетског наслеђивања), што је појава у којој родитељи могу да пренесу особине које нису присутне у њиховом секвенцирању ДНК на своје потомство; то је преношење еколошки манипулисаних особина кроз две или више генерација без директне промене ДНК. На пример, једна студија је открила пренос образаца метилације ДНК са очева на потомство током сперматогенезе. Слично томе, неколико студија је показало да се особине психијатријских болести (као што су особине ПТСП-а и других анксиозних поремећаја) могу пренети епигенетски. Изложеност родитеља различитим стимулусима, и позитивним и негативним, може изазвати трансгенерацијске епигенетске и бихевиоралне ефекте.
Изложеност родитеља трауми и стресу Траума и стрес које доживи родитељ могу изазвати епигенетске промене код његовог потомства. Ово је примећено и у популационим и у експерименталним студијама.
Биолошка рањивост и промене ХПА осовине могу се уочити након мајчиног епигенетског програмирања током трудноће, што доводи до сличних модификација у будућим генерацијама. Изложеност злостављању у детињству, на пример, повезана је са нижим основним нивоима кортизола код одојчади, као и са измењеном функцијом ХПА осовине. Студије на људима које су истраживале посттрауматски стресни поремећај (ПТСП) и његове ефекте на потомство показале су сличну молекуларну модификацију и функцију ХПА осовине. Пацијенти са ПТСП-ом који су доживели трауму од геноцида или терористичких напада често су испољавали агресивно или занемарујуће понашање према потомству током критичних периода развоја, што је могуће допринело трајној дерегулацији глукокортикоида код потомства. Мајке са ПТСП-ом и њихова деца показују ниже базалне нивое кортизола и глукокортикоидних рецептора, као и повећање броја минералокортикоидних рецептора када су изложени стресу. Стога, развојна искуства, као што је излагање стресу, могу имати критичне ефекте на неуромодулаторне механизме трансгенерацијски.