мини|alt=Имунолошко старење|Имунолошко старење Имуносенесценција или имунолошко старење је постепено пропадање имунског система, изазвано природним старењем. Утиче и на урођени и на стечени имунитет, укључујући промене у производњи лимфоцита, функцији имунских ћелија и регулацији упала. Имуносенесценција обухвата способност домаћина да одговори на инфекције, као и развој дугорочне имунске меморије. Имунодефицијенција повезана са старењем присутна је код врста са дугим и кратким животним веком, као функција њихове старости у односу на очекивани животни век, а не самог протеклог времена.
Имуносенесценција је проучавана на животињским моделима, укључујући мишеве, торбаре и мајмуне. Код људи је повезана са повећаним стопама морбидитета и морталитета код старијих одраслих особа. Уз анергију и исцрпљеност Т-ћелија, имуносенесценција спада међу главна дисфункционална стања имунског система. Стратегије за преокретање имуносенесценције и механизми који леже у основи старења имунског система остају активна подручја истраживања.
Имуносенесценција није насумичан, деструктивни феномен. Уместо тога, чини се да одражава еволутивни образац у обрнутом смеру, где долази до постепеног губитка карактеристика које су раније у животу биле оптимизоване за ефикасан имунитет. Сматра се да су многи параметри погођени имуносенесценцијом под генетском контролом.
Старошћу узроковано опадање функције имунског система
Механизми и функционалне последице старења имунског система и даље су активна област истраживања. Сенесценција се односи на репликативно старење из ћелијске биологије, које описује стање када је премашена горња граница ћелијских деоба (Хејфликова граница), након чега такве ћелије извршавају апоптозу или губе своја функционална својства. Показано је да у имунском систему ћелије попут Т-лимфоцита испољавају маркере старења. Међутим, имуносенесценција се шире односи на промене у функцији и структури и стеченог и урођеног имунитета које су повезане са старењем.
Промене стеченог имунитета Стечени имунитет је одговоран за прилагођен, дуготрајан имунски одговор. Промене стеченог имунитета повезане са старењем утичу и на Т и на Б-лимфоците.
Промене Т-ћелија Инволуција тимуса је постепено смањење грудне жлезде (тимуса) током старења и сматра се главним фактором у старењу стеченог имунитета. Код људи, почевши рано у животу са убрзањем током пубертета, функционално ткиво тимуса постепено се замењује масним ткивом. Ово смањује производњу наивних Т-ћелија и последично смањује разноврсност Т-ћелијских рецептора (ТЦР). Како се разноврсност ТЦР-а смањује, сужава се и распон антигена које имунски систем може да препозна на ћелијама које презентују антиген (АПЦ). Пошто је излаз из тимуса смањен, укупан број Т-ћелија се делом одржава кроз периферну хомеостатску пролиферацију. То је процес у којем се постојеће Т-ћелије деле ван тимуса како би се очувао број ћелија. Иако овај компензаторни механизам помаже у одржавању количине Т-ћелија, он не ствара нове рецепторе. У исто време, током старења долази до акумулације меморијских и високо диференцираних Т-ћелија које су већ биле у контакту са антигенима, делом због поновљене антигене стимулације. Временом, комбинација инволуције тимуса и експанзије постојећих клонова смањује ТЦР разноврсност и у наивним и у меморијским популацијама Т-ћелија.
Трајне вирусне инфекције такође могу утицати на то како се популације Т-ћелија мењају са годинама. Један вирус који је екстензивно проучаван у овом контексту је цитомегаловирус (ЦМВ). ЦМВ је члан породице херпесвируса и, једном када се добије, остаје у телу до краја живота у латентном стању. Код већине здравих одраслих особа изазива мало или нимало симптома, али имунски систем мора континуирано да надгледа и контролише инфекцију. Током времена, овај стални имунски надзор подстиче ширење меморијских Т-ћелија специфичних за ЦМВ. Код старијих особа, ове ћелије могу заузети велики део укупног скупа Т-ћелија. Како се ови клонови специфични за ЦМВ шире, они смањују релативну разноврсност укупног репертоара Т-ћелија.
Свеукупно, ове промене у производњи, разноврсности и клоналној експанзији Т-ћелија доприносе ширим променама у функцији имунског система. Као резултат тога, старије особе могу постати осетљивије на инфекције са којима се њихов имунски систем раније није сусретао. Старење имунског система такође се повезује са већим ризиком од рака, аутоимуних поремећаја и неколико других хроничних здравствених стања.
Промене Б-ћелија Б-лимфоцити нормално реагују на изложеност антигенима пролиферацијом и диференцијацијом у плазма ћелије које луче антитела. Међутим, неколико аспеката биологије Б-ћелија се мења током старења. Једна од главних промена је смањење укупне производње нових Б-ћелија. Овај пад је повезан са оштећеним развојем унутар коштане сржи, укључујући смањење популација прекурсора као што су пре-Б ћелије. Због овог развојног успоравања, број наивних Б-ћелија које улазе у циркулацију постепено се смањује.
Старење такође утиче на то како Б-ћелије функционишу након активације. Студије су показале да антитела која производе старије Б-ћелије често имају мањи афинитет према својим циљним антигенима. Поред тога, ефикасност рекомбинације промене класе има тенденцију да опада са годинама. Рекомбинација промене класе је механизам који омогућава Б-ћелијама да промене класу антитела коју производе — на пример, прелазак са ИгМ на ИгГ или ИгА — што је важно за изградњу јаке и дуготрајне имунске заштите.
Када овај процес постане мање ефикасан, имунски одговори на нове патогене су слабији. Ово доприноси смањеној заштити од непознатих инфекција, а такође може смањити ефикасност вакцина код старијих популација. Неке подгрупе меморијских Б-ћелија такође могу производити више нивое инфламаторних сигналних молекула, што сугерише да би могле допринети хроничној упали ниског степена која се често примећује код особа које старе.
Промене урођеног имунитета Ефекти имуносенесценције нису ограничени на стечени имунски систем. Компоненте урођеног имунског система — прва линија одбране нашег тела од патогена — такође пролазе кроз промене узроковане старењем. Један важан фактор укључује хематопоетске матичне ћелије (ХСЦ), из којих настају све крвне и имунске ћелије. Како ове матичне ћелије старе, њихова способност самообнављања опада, а њихови обрасци диференцијације се мењају. Конкретно, старење ХСЦ ћелија има тенденцију да производи више ћелија мијелоидне лозе него лимфоидних ћелија. Ова неравнотежа мења укупан састав имунских ћелија и може допринети смањеној имунској реактивности код старијих особа.
Остале ћелије:
ХСЦ обезбеђују регулисано доживотно снабдевање прогениторима леукоцита који се на крају диференцирају у специјализоване имунске ћелије. Са годинама, ове ћелије постепено губе свој капацитет самообнављања. Ово је последица акумулације оксидативног оштећења ДНК током старења и ћелијске метаболичке активности и скраћивања теломера. Смањена фагоцитна способност код неутрофила, макрофага и дендритских ћелија (ДЦ). Ћелије природне убице (НК) показују фенотипске промене које могу довести до пада цитотоксичне способности. Померање унутар субпопулација НК ћелија такође може бити оно што доводи до смањене пролиферације и уклањања патогена.
Биомаркери Т-ћелија за старошћу зависне дисфункције Функционални капацитет Т-ћелија је највише под утицајем ефеката старења. Промене повезане са старењем евидентне су у свим фазама развоја Т-ћелија, што их чини значајним фактором у имуносенесценцији. Пад функције Т-ћелија почиње прогресивном инволуцијом тимуса, који је неопходан орган за сазревање Т-ћелија. Овај пад заузврат смањује производњу IL-2 и доводи до смањења/исцрпљивања броја тимоцита (тј. незрелих Т-ћелија), чиме се смањује периферни излаз наивних Т-ћелија. Једном када сазру и почну да циркулишу кроз периферни систем, Т-ћелије пролазе кроз штетне промене зависне од старости. Ово оставља тело практично лишено девичанских Т-ћелија, што га чини склонијим разним болестима. померање у CD4+/CD8+ односу акумулација и клонална експанзија меморијских и ефекторних Т-ћелија оштећен развој CD4+ Т фоликуларних помоћних ћелија (специјализованих за олакшавање периферног сазревања Б-ћелија и стварање плазма ћелија које производе антитела и меморијских Б-ћелија) дерегулација способности унутарћелијског преноса сигнала смањена способност производње ефекторних лимфокина смањење репертоара за препознавање антигена код Т-ћелијског рецептора (TcR) смањена регулација (down-regulation) костимулаторних молекула CD28 цитотоксична активност Т-ћелија природних убица (НКТ) се смањује због смањења експресије рецептора који активирају цитотоксичност (NKp30, NKp46, итд.) и (истовременог) повећања експресије инхибиторних рецептора (KIR, NKG2C, итд.) НК ћелија смањење цитотоксичне активности услед оштећене експресије повезаних молекула као што су IFN-γ, гранзим Б или перфорин ослабљена пролиферација као одговор на антигенску стимулацију акумулација и клонална експанзија меморијских и ефекторних Т-ћелија отежана имунска одбрана од вирусних патогена, посебно од стране цитотоксичних CD8+ Т-ћелија прогресивна акумулација цитотоксичних CD4⁺ Т-ћелија које експримирају EOMES, што може представљати адаптивни механизам који чува интегритет ткива и ограничава акумулацију старих ћелија промене у профилу цитокина, нпр. повећан миље проинфламаторних цитокина присутан код старијих особа (IL-6) повећана експресија PD-1 гликолиза као преференцијални пут енергетског метаболизма - функционално оштећене митохондрије прекомерно производе реактивне врсте кисеоника (ROS) присуство биомаркера старења специфичних за Т-ћелије (циркуларна РНК100783, микро-РНК MiR-181a)
Изазови Старије особе често имају неспецифичне знаке и симптоме, а трагови жаришне инфекције често су одсутни или замагљени хроничним стањима. Ово компликује дијагнозу и лечење.
Вакцинација код старијих одраслих особа Смањена ефикасност вакцине код старијих особа произилази из њихове ограничене способности — у поређењу са млађим одраслим особама — да реагују на имунизацију новим, неперзистентним патогенима и корелира са променама у односима CD4:CD8 и оштећеном функцијом дендритских ћелија. Стога, вакцинација у ранијим фазама живота изгледа да ће вероватније бити ефикасна, иако трајање ефекта варира у зависности од патогена.
Опоравак фенотипа поодмаклог доба Уклањање старих ћелија помоћу сенолитика предложено је као средство за побољшање имунитета током старења. Старење имунског система код мишева може се делимично обуздати обнављањем раста тимуса, што се може постићи трансплантацијом пролиферативних епителних ћелија тимуса младих мишева. Показало се да метформин успорава старење у претклиничким студијама. Његов заштитни ефекат вероватно је узрокован првенствено оштећеним митохондријалним метаболизмом, посебно смањеном производњом реактивног кисеоника, повећаним AMP:ATP односом, и нижим NAD/NADH односом. Коензим NAD+ опада у различитим ткивима на начин који зависи од старости; стога се чини да су промене повезане са редокс потенцијалом критичне у процесу старења, а суплементи са NAD+ могу имати заштитне ефекте. Рапамицин, антитуморски и имуносупресивни лек, делује на сличан начин.
Референце
Категорија:Процеси старења Категорија:Имунологија Категорија:Старење