Лимфопролиферативне болести повезане са Епстајн-Баровим вирусом (скраћено ЕБВ-повезане лимфопролиферативне болести или ЕБВ+ ЛПБ) су група поремећаја у којима су једна или више врста лимфоидних ћелија (врста белих крвних зрнаца), односно Б ћелије, Т ћелије, НК ћелије и хистиоцитно-дендритичне ћелије, инфициране Епстајн-Баровим вирусом (ЕБВ). Ово доводи до прекомерне деобе инфицираних ћелија и повезано је са развојем различитих неканцерозних, премалигних и канцерозних лимфопролиферативних поремећаја (ЛПБ). Ови ЛПБ укључују познати поремећај који се јавља током почетне инфекције ЕБВ-ом, инфективну мононуклеозу, као и велики број накнадних поремећаја који се могу јавити касније. Вирус је обично укључен у развој и/или прогресију ових ЛПБ-а, иако у неким случајевима може бити „недужни” путнички вирус (енгл. passenger virus), односно може бити присутан, али не доприноси болести.
ЕБВ-повезане ЛПБ су поткатегорија болести повезаних са ЕБВ-ом. Болести које нису ЛПБ, а имају значајан проценат случајева повезаних са инфекцијом ЕБВ-ом, укључују имунолошке поремећаје као што су мултипла склероза и системски еритемски лупус; малигна обољења попут рака желуца, саркома меког ткива, лејомиосаркома и недиференцираног назофарингеалног рака; као и дечје поремећаје попут синдрома Алисе у земљи чуда и акутне церебеларне атаксије.
Око 50% свих петогодишњака и 90% одраслих има доказе о претходној инфекцији ЕБВ-ом. Током почетне инфекције, вирус може изазвати инфективну мононуклеозу, само мање неспецифичне симптоме, или проћи без симптома. Без обзира на то, вирус улази у фазу латентности у свом домаћину и инфицирана особа постаје доживотни асимптоматски носилац ЕБВ-а. Недељама, месецима, годинама или деценијама касније, мали проценат ових носилаца, посебно оних са имунодефицијенцијом, развија ЕБВ+ ЛПБ. Широм света, инфекција ЕБВ-ом је повезана са 1% до 1,5% свих врста рака. Велика већина ових ЕБВ-повезаних карцинома су ЛПБ. Немалигни, премалигни и малигни облици ЕБВ+ ЛПБ имају огроман утицај на светско здравље.
Класификација и номенклатура ЛПБ-а која је овде приказана прати ревизије које је извршила Светска здравствена организација 2016. године. Ова класификација дели ЕБВ+ ЛПБ у пет категорија: ЕБВ-повезане реактивне лимфоидне пролиферације, ЕБВ-повезане Б-ћелијске лимфопролиферативне поремећаје, ЕБВ-повезане НК/Т ћелијске лимфопролиферативне поремећаје, ЕБВ-повезане лимфопролиферативне поремећаје изазване имунодефицијенцијом и ЕБВ-повезане хистиоцитно-дендритичне поремећаје.
Патофизиологија Лимфоидне ћелије укључене у ЕБВ+ ЛПБ У „моделу клициног центра” за нормално сазревање Б ћелија, наивне Б ћелије улазе у герминалне центре лимфних чворова и других лимфоидних ткива и у процесу постајања компетентним за производњу функционалних антитела, сазревају у лимфобласте, центробласте, центроците, меморијске Б ћелије и на крају плазма ћелије. Током овог сазревања, Б ћелије преуређују своје гене за имуноглобулине на више места. Први тип лимфоидне ћелије који ЕБВ напада је наивна Б ћелија. Након ове инвазије, вирус експримира гене који контролишу напредовање ове ћелије кроз фазе сазревања; може приморати наивну Б ћелију коју инфицира да: заустави сазревање у било којој од ових фаза; постане неприметна као инфицирана ћелија за имунски систем домаћина; прекомерно се размножава; и развије се у Б-ћелијски ЛПБ. Вирус такође може изаћи из Б ћелије коју је првобитно инфицирао; напасти Т- или НК ћелије; и проузроковати да ове ћелије избегну откривање од стране имунског система, размноже се и напредују у Т- или НК-ћелијски ЛПБ. Т ћелије које могу бити инфициране ЕБВ-ом су природне ћелије убице (НК ћелије), гама делта Т ћелије (γδ Т ћелије), цитотоксичне Т ћелије (ЦТЛ), помоћничке Т ћелије (Th ћелије) и фоликуларне Б помоћничке Т ћелије (TFH ћелије). Начин на који ЕБВ успоставља инфекцију дендритично-хистиоцитних ћелија (тј. фоликуларних дендритичних ћелија) је нејасан. Фоликуларне дендритичне ћелије су ћелије везивног ткива, а не лимфоидне ћелије. Оне, међутим, имају рецептор на површинској мембрани, CD21 (такође познат као рецептор комплемента типа 2), који ЕБВ користи за улазак у Б ћелије. ЕБВ може побећи из своје инфициране Б ћелије да би напао фоликуларне дендритичне ћелије путем овог CD21 улазног пута. Међутим, такође се сматра могућим да ЕБВ може усмерити своју инфицирану лимфоидну ћелију да сазри у привидну фоликуларну дендритичну ћелију.
Инфекција Епстајн-Баровим вирусом Епстајн-Баров вирус (такође назван хумани херпесвирус 4) припада породици херпесвируса, Групи I дволанчаних ДНК вируса. Шири се преносом из оралних/назалних секрета инфициране особе у усну дупљу неинфициране особе. Једном када се нађе у усној дупљи, вирус напада, размножава се у, успоставља своју литичку фазу у и лизира (тј. распрскава) епителне ћелије које облажу оралну слузокожу новоинфициране особе. Ослобођени вирус затим напада наивне Б ћелије смештене у субмукозном лимфоидном ткиву, нпр. крајницима или аденоидима. Овде он успоставља или литичку фазу која му омогућава да инфицира друге лимфоидне ћелије или експримира гене који сузбијају литички циклус и намећу једну од четири фазе латентности. У почетку, вирус успоставља латентност III тако што експримира нуклеарне протеине кодиране својим генима EBNA-1, -2, -3A, -3B, -3C, LP, LMP-1, -2A и -2B и BART генима; протеине ћелијске мембране кодиране својим генима LMP-1, -2A и 3A; и микроРНК-ове кодиране својим генима EBER-1 и EBER-2. Производи ових гена иммортализују, подстичу раст и преживљавање и регулишу сазревање инфициране Б ћелије. Међутим, производи неких гена латентности III (посебно вирусних протеина на површини ћелије) чине инфицирану ћелију осетљивом на напад имунског система домаћина. Вирус ово избегава ограничавањем експресије својих гена латентности на EBNA-1, LMP-1, -2A, -2B, неке BART-ове и два EBER-а. Овај образац експресије гена Латентност II наставља иммортализацију и пролиферацију инфицираних ћелија, помаже ћелијама да избегну имунолошки надзор и приморава их да се диференцирају у меморијске Б ћелије. ЕБВ може успоставити и одржавати стање Латентности I у својим инфицираним меморијским Б ћелијама експримирајући само EBNA1 и два EBER гена. Производи потоњих гена држе вирус у углавном успаваном стању. На крају, ЕБВ може успоставити и одржавати фазу Латентност 0 тако што експримира само EBER гене. У латентности 0, ЕБВ се налази у меморијским Б ћелијама као потпуно успавани, нерепродуктивни вирус, али у овој, као и у свим другим фазама латентности, може се вратити у своју литичку фазу. Следећа табела даје више информација о деловању гена латентности ЕБВ-а.
ЕБВ производ Латентност Функција EBNA-1 III, II, I Подстиче репликацију вирусног генома; контролише експресију нуклеарних и површинских мембранских протеина инфициране ћелије који регулишу фазе латентности вируса. EBNA-2 III Индукује експресију вирусног LMP гена и ~300 гена инфициране ћелије (нпр. MYC протоонкоген) који подстичу пролиферацију, преживљавање и малигност ове ћелије; неопходан за малигну трансформацију ове ћелије. EBNA-3A III Потискује експресију p16INK4a протеина инфициране ћелије чиме подстиче њену пролиферацију; потискује експресију BCL2L11 протеина инфициране ћелије чиме инхибира апоптозу да би се унапредило преживљавање ове ћелије. EBNA-3B III Инхибира пролиферацију инфициране ћелије; привлачи лимфоидне ћелије својој инфицираној ћелији; инактивира промотере гена своје инфициране ћелије, што вероватно чини ову ћелију способнијом да избегне имунски систем домаћина и постане малигна. EBNA-3C III Неопходан за малигну трансформацију инфицираних ћелија; заједно са EBNA-3A, потискује p16INK4a и BCL2L11 протеине инфициране ћелије чиме подстиче, респективно, пролиферацију ове ћелије и потискује њену апоптозу; ремети контролне тачке ћелијског циклуса у инфицираној ћелији да би подстакао њену пролиферацију или је закључао у нерепродуктивном стању ћелијског циклуса G1. EBNA-LP III Превазилази урођене имунолошке одговоре инфицираних ћелија како би унапредио преживљавање вируса; делује са EBNA-2 на промоцији малигне трансформације својих инфицираних ћелија. LMP-1 III, II Индукује експресију NF-κB и BCL2 протеина инфициране ћелије чиме блокира њену апоптозу и стимулише пролиферацију; регулише сазревање инфициране ћелије. LMP-2A III, II Спречава успостављање литичког циклуса ЕБВ-а; стимулише AKT и протеине рецептора Б ћелија инфициране ћелије чиме блокира њену апоптозу и подстиче преживљавање и пролиферацију. LMP-2B III, II Инхибира способност LMP-2A протеина вируса да успостави литички циклус ЕБВ-а; стимулише AKT и протеине рецептора Б ћелија инфициране ћелије домаћина чиме блокира апоптозу ове ћелије и подстиче њену преживљавање и пролиферацију. BART микроРНК III, II, I Иако су обилно експримирани, функције BART микроРНК-ова су нејасне; могу помоћи инфицираној ћелији да избегне напад неинфицираних Т- и НК ћелија или модификовати сигнални пут инфициране ћелије да подстакне њену пролиферацију; нису потребни за иммортализацију Б ћелија изазвану ЕБВ-ом или малигну трансформацију. EBER1/2 нуклеарне РНК III, II, I, 0 Обилно експримиране од стране ћелија инфицираних ЕБВ-ом у свим фазама латентности; узрокује да инфицирана ћелија производи интерлеукин 10 који може подстаћи ову ћелију на пролиферацију и избегавање напада од стране цитотоксичних Т ћелија домаћина; може блокирати апоптозу у инфицираној ћелији.
Реактивне лимфоидне пролиферације повезане са ЕБВ-ом Реактивне лимфоидне пролиферације повезане са ЕБВ-ом су скуп поремећаја у којима се Б ћелије или НК/Т ћелије размножавају као очигледна реакција на инфекцију ЕБВ-ом. Обично су самоограничавајући, немалигни поремећаји, али имају променљиву могућност напредовања у малигну лимфопролиферативну болест.
Реактивна лимфоидна хиперплазија позитивна на Епстајн-Баров вирус Реактивна лимфоидна хиперплазија позитивна на ЕБВ (или ЕБВ-позитивна реактивна лимфоидна пролиферација) је бенигни облик лимфаденопатије, тј. отечених, често болних лимфних чворова. Поремећај се заснива на хистолошким налазима који се јављају у лимфоидном ткиву углавном старијих особа које су биле заражене ЕБВ-ом много година раније. Особе са имунодефицијенцијом било које старости такође могу имати овај поремећај. Код имунолошки нормалних особа, хистолошки налази укључују присуство малих Б ћелија смештених у екстрафоликуларном или, ретко, фоликуларном подручју нормалних или минимално хиперпластичних лимфних чворова. Ове ћелије су обично ЕБВ+, експримирају EBER вирусне гене и носе вирус у његовој латенцији фазе I или II. Ове ћелије се такође могу јавити у коштаној сржи. Особе које су имунодефицијентне због болести, имуносупресивних лекова или старосне имуносенесценције могу показати израженију хиперплазију захваћених чворова, већи број ЕБВ+ ћелија и раширенији поремећај који се назива полиморфни лимфопролиферативни поремећај. Ови поремећаји се готово увек спонтано повлаче, али у веома ретким случајевима напредују током месеци или година до ЕБВ+ Хочкиновог лимфома или ЕБВ+ дифузног великоћелијског Б-лимфома старијих особа.
Инфективна мононуклеоза позитивна на Епстајн-Баров вирус