Старење се карактерише прогресивним губитком физиолошког интегритета, што доводи до оштећења функције и повећане рањивости на смрт. Обележја старења () су врсте биохемијских промена које се јављају код свих организама који доживљавају биолошко старење и доводе до прогресивног губитка физиолошког интегритета, оштећења функције и, на крају, смрти. Она су први пут наведена у револуционарном раду из 2013. године како би се концептуализовала суштина биолошког старења и његови основни механизми.
Предложене су следеће три премисе за повезана обележја: „њихова манифестација повезана са старењем” „убрзање старења њиховим експерименталним наглашавањем” „могућност да се успори, заустави или преокрене старење терапеутским интервенцијама на њима”
Преглед 429x429px|мини|Обележја старења Током времена, готово сви живи организми доживљавају постепено и неповратно повећање старења и са тим повезан губитак правилног функционисања телесних система. С обзиром на то да је старење главни фактор ризика за велике људске болести, укључујући рак, дијабетес, кардиоваскуларне поремећаје и неуродегенеративне болести, важно је описати и класификовати врсте промена које оно доноси.
Након једне деценије, аутори веома цитираног оригиналног рада ажурирали су скуп предложених обележја у јануару 2023. године. У новом прегледу, додата су три нова обележја: макроаутофагија, хронично запаљење и дисбиоза, што чини укупно 12 предложених обележја.
Девет обележја старења из оригиналног рада груписано је у три категорије као што је приказано у наставку:
Примарна обележја (узроци оштећења) Нестабилност генома Скраћивање теломера (или трошење теломера) Епигенетске промене Губитак протеостазе Макроаутофагија
Антагонистичка обележја (одговори на оштећења) Дерегулисано осећање хранљивих материја Митохондријална дисфункција Ћелијско старење
Интегративна обележја (кривци за фенотип) Исцрпљивање матичних ћелија Измењена међућелијска комуникација Хронично запаљење Дисбиоза
Примарна обележја су главни узроци ћелијског оштећења. Антагонистичка обележја су антагонистички или компензаторни одговори на манифестацију примарних обележја. Интегративна обележја су функционални резултат претходне две групе обележја који доводи до даљег оперативног пропадања повезаног са старењем.
Такође су предложена и додатна обележја или основни механизми који покрећу више ових обележја.
Обележја Свако обележје је одабрано како би се покушало да испуни следеће критеријуме:
манифестује се током нормалног старења; његово експериментално повећање убрзава старење; његово експериментално побољшање успорава нормалан процес старења и повећава здрав животни век.
Ови услови су у различитој мери испуњени код сваког од ових обележја. Последњи критеријум није присутан код многих обележја, јер наука још увек није пронашла изводљиве начине да поправи ове проблеме у живим организмима.
Нестабилност генома
Правилно функционисање генома је један од најважнијих предуслова за несметано функционисање ћелије и организма у целини. Промене у генетичком коду се дуго сматрају једним од главних узрочних фактора старења. У вишећелијским организмима нестабилност генома је централна за карциногенезу, а код људи је такође фактор у неким неуродегенеративним болестима као што су амиотрофична латерална склероза или неуромишићна болест миотона дистрофија.
Абнормалне хемијске структуре у ДНК настају углавном услед оксидативног стреса и фактора животне средине. Бројни молекуларни процеси континуирано раде на поправљању овог оштећења. Нажалост, резултати нису савршени, те се тако оштећења временом акумулирају. Неколико прегледних чланака је показало да мањкава поправка ДНК, која омогућава већу акумулацију ДНК оштећења, узрокује прерано старење; и да повећана поправка ДНК олакшава већу дуговечност.
Скраћивање теломера
мини|Људски хромозоми (сиво) са теломерама (бело) на крајевима Теломере су региони понављајућих нуклеотидних секвенци повезани са специјализованим протеинима на крајевима линеарних хромозома. Оне штите завршне регионе хромозомске ДНК од прогресивне деградације и осигуравају интегритет линеарних хромозома спречавајући системе за поправку ДНК да крајеве ДНК ланца погрешно препознају као дволанчани прекид.
Скраћивање теломера је повезано са старењем, смртношћу и болестима повезаним са старењем. Нормално старење је повезано са скраћивањем теломера и код људи и код мишева, а студије на моделима генетички модификованих животиња указују на узрочне везе између ерозије теломера и старења. Леонард Хејфлик (Leonard Hayflick) је показао да ће се нормална људска фетална ћелијска популација поделити између 40 и 60 пута у ћелијској култури пре него што уђе у фазу старења. Сваки пут када ћелија прође кроз митозу, теломере на крајевима сваког хромозома се благо скраћују. Деоба ћелија ће престати када се теломере скрате до критичне дужине. Ово је корисно када неконтролисану пролиферацију ћелија (као код рака) треба зауставити, али је штетно када ћелије које нормално функционишу не могу да се деле када је то неопходно.
Ензим звани теломераза продужава теломере у гаметима и матичним ћелијама. Недостатак теломеразе код људи је повезан са неколико болести које се доводе у везу са старењем и губитком регенеративног капацитета ткива. Такође је показано да се прерано старење код мишева са дефицитом теломеразе преокреће када се теломераза реактивира. Протеински комплекс шелтерин регулише активност теломеразе поред тога што штити теломере од поправке ДНК код еукариота.
Епигеномске промене
мини|Паковање ДНК — ланац ДНК је обавијен око хистона, који се формирају у завојнице, које се умотавају у све веће завојнице које на крају чине хромозом. Од свих гена који чине геном, само један подскуп се експримира у било ком тренутку. Функционисање генома зависи како од специфичног редоследа његових нуклеотида (геномски фактори), тако и од тога који делови ДНК ланца су намотани на хистоне и тиме учињени недоступним, а који су одмотани и доступни за транскрипцију (епигеномски фактори). У зависности од потреба специфичног типа ткива и средине у којој се дата ћелија налази, хистони се могу модификовати да би се по потреби укључили или искључили одређени гени. Профил тога где, када и у којој мери се ове модификације дешавају (епигенетски профил) мења се са старењем, искључујући корисне гене и укључујући оне непотребне, ометајући нормално функционисање ћелије.
Као пример, сиртуини су врста протеинских деацетилаза које подстичу везивање ДНК за хистоне и тако искључују непотребне гене. Ови ензими користе NAD као кофактор. Са старењем, ниво NAD-а у ћелијама опада, а самим тим и способност сиртуина да искључе непотребне гене у право време. Смањење активности сиртуина повезано је са убрзаним старењем, док се показало да повећање њихове активности одлаже неколико болести повезаних са старењем.
Губитак протеостазе
Протеостаза је хомеостатски процес одржавања свих протеина неопходних за функционисање ћелије у њиховом правилном облику, структури и обиљу. Погрешно савијање протеина, оксидација, абнормално цепање или нежељена посттранслациона модификација могу створити дисфункционалне или чак токсичне протеине или протеинске агрегате који ометају нормално функционисање ћелије. Иако се ови протеини континуирано уклањају и рециклирају, формирање оштећених или агрегираних протеина се повећава са годинама, што доводи до постепеног губитка протеостазе. Ово се може успорити или сузбити калоријском рестрикцијом или применом рапамицина, у оба случаја кроз инхибицију mTOR пута.
Дерегулисано осећање хранљивих материја
Осећање хранљивих материја је способност ћелије да препозна и одговори на промене у концентрацији макронутријената као што су глукоза, масне киселине и аминокиселине. У временима изобиља, анаболизам се индукује кроз различите путеве, међу којима је најпроучаванији mTOR пут. Када су енергија и хранљиве материје оскудне, рецептор AMPK то осећа и искључује mTOR како би се сачували ресурси.
У организму који расте, раст и пролиферација ћелија су важни и стога је mTOR регулисан навише. У потпуно одраслом организму, сигнали који активирају mTOR природно опадају током старења. Откривено је да присилно прекомерно активирање ових путева код одраслих мишева доводи до убрзаног старења и повећане учесталости рака. Методе инхибиције mTOR-а попут ограничења у исхрани или давања рапамицина су се показале као један од најробуснијих метода повећања животног века код црва, мува и мишева.
Митохондријална дисфункција
мини|Митохондрија Митохондрија је електрана ћелије. Различите људске ћелије садрже од неколико до 2500 митохондрија, од којих свака претвара угљеник (у облику ацетил-КоА) и кисеоник у енергију (у облику АТП-а) и угљен-диоксид. Током старења, ефикасност митохондрија има тенденцију опадања. Разлози за то су још увек прилично нејасни, али се сумња на неколико механизама: смањена биогенеза, акумулација оштећења и мутација у митохондријској ДНК, оксидација митохондријалних протеина и неисправна контрола квалитета путем митофагије.
Дисфункционалне митохондрије доприносе старењу тако што ометају интрацелуларну сигнализацију и покрећу инфламаторне реакције.
Ћелијско старење
Под одређеним условима, ћелија ће изаћи из ћелијског циклуса без умирања, уместо тога ће постати успавана и престати са својом нормалном функцијом. Ово се назива ћелијско старење (сенесценција). Старење може бити узроковано са неколико фактора, укључујући скраћивање теломера, оштећење ДНК и стрес. Пошто је имунски систем програмиран да тражи и елиминише старе ћелије, могуће је да је старење један од начина на који се тело ослобађа од ћелија које су оштећене до те мере да се не могу поправити.
Везе између ћелијског старења и старења организма су вишеструке: Удео старих ћелија се повећава са годинама. Старе ћелије луче инфламаторне маркере који могу допринети старењу. Откривено је да уклањање старих ћелија одлаже почетак поремећаја повезаних са старењем.
Исцрпљивање матичних ћелија
Матичне ћелије су недиференциране или делимично диференциране ћелије са јединственом способношћу самообнављања и диференцијације у специјализоване типове ћелија. Првих неколико дана након оплодње, ембрион се састоји готово у потпуности од матичних ћелија. Како фетус расте, ћелије се умножавају, диференцирају и преузимају своју одговарајућу функцију унутар организма. Код одраслих, матичне ћелије се углавном налазе у подручјима која пролазе кроз постепено хабање (црева, плућа, слузокожа, кожа) или им је потребно континуирано обнављање (црвена крвна зрнца, имунске ћелије, сперматозоиди, фоликули длаке).
Губитак регенеративне способности је једна од најочигледнијих последица старења. Ово је великим делом зато што се проценат матичних ћелија и брзина њихове деобе постепено смањују током времена. Откривено је да подмлађивање матичних ћелија може преокренути неке од ефеката старења на нивоу организма.
Измењена међућелијска комуникација
Различита ткива и ћелије од којих се састоје морају да оркестрирају свој рад на строго контролисан начин како би организам у целини могао да функционише. Један од главних начина на који се то постиже је излучивање сигналних молекула у крв одакле стижу до других ткива, утичући на њихово понашање. Профил ових молекула се мења како старимо.
Једна од најистакнутијих промена у биомаркерима ћелијске сигнализације је „инфламејџинг” (енгл. inflammaging), развој хроничног запаљења ниског степена у целом телу са поодмаклим годинама. Нормална улога запаљења је да регрутује имунски систем и механизме поправке тела на одређено оштећено подручје све док су оштећење и претња присутни. Стално присуство маркера запаљења у целом телу исцрпљује имунски систем и оштећује здраво ткиво.
Такође је откривено да старе ћелије излучују специфичан скуп молекула који се назива SASP (од енгл. Senescence-Associated Secretory Phenotype), који индукују старење у суседним ћелијама. Насупрот томе, манипулације за продужење животног века усмерене на једно ткиво могу успорити процес старења и у другим ткивима.