Лимфоми маргиналне зоне, познати и као Б-ћелијски лимфоми маргиналне зоне (МЗЛ), представљају хетерогену групу лимфома који настају малигном трансформацијом Б-ћелија маргиналне зоне. Б-ћелије маргиналне зоне су урођене лимфоидне ћелије које нормално функционишу тако што брзо покрећу имунски одговор путем IgM антитела на антигене, попут оних које представљају инфективни агенси и оштећена ткива. Оне су лимфоцити Б-ћелијске лозе који настају и сазревају у секундарним лимфоидним фоликулима, а затим прелазе у маргиналне зоне лимфоидног ткива придруженог слузокожи (МАЛТ), слезине или лимфних чворова. Лимфоидно ткиво придружено слузокожи је дифузни систем малих концентрација лимфоидног ткива који се налази на различитим местима субмукозних мембрана људског тела, као што су гастроинтестинални тракт, усна дупља, носна дупља, ждрело, штитаста жлезда, дојка, плућа, пљувачне жлезде, око, кожа и слезина.
Године 2016, Светска здравствена организација класификовала је МЗЛ у три различита типа. Екстранодални лимфоми маргиналне зоне (ЕМЗЛ) су МЗЛ који се развијају у екстранодалним ткивима. Већина ЕМЗЛ-а развија се у МАЛТ-у и често се називају екстранодални МЗЛ лимфоидног ткива придруженог слузокожи или, једноставније, МАЛТ лимфоми. Лимфоми маргиналне зоне слезине (СМЗЛ) су МЗЛ који су првобитно ограничени на слезину, коштану срж и крв. Нодални лимфоми маргиналне зоне (НМЗЛ) су МЗЛ првобитно ограничени на лимфне чворове, коштану срж и крв. Иако сви ови МЗЛ укључују малигне Б-ћелије, они се разликују не само по ткивима која захватају, већ и по њиховој патофизиологији, клиничким манифестацијама, прогнозама и лечењу.
МЗЛ чине 5–17% свих нехочкинових лимфома, при чему екстранодални, слезински и нодални облици чине 50–70%, ~20% и ~10% свих МЗЛ. Три подтипа МЗЛ-а јављају се чешће код старијих особа (старости 65–68 година) и представљају индолентне болести које се, код особа без симптома, могу у почетку лечити стратегијом активног праћења. Међутим, НМЗЛ носи нешто лошији дугорочни исход у односу на остале подтипове и било који од подтипова МЗЛ-а може напредовати у малом проценту случајева у агресивнији лимфом, посебно у дифузни крупноћелијски Б-лимфом. Једна од најизразитијих карактеристика МЗЛ-а је та што су многи случајеви повезани са континуираном стимулацијом имунског система услед хроничне упале која прати инфекције или аутоимуне болести. Случајеви МЗЛ-а повезани са одређеним инфективним патогенима могу се излечити третманом усмереним на патогене који узрокују те инфекције или су са њима повезани.
Екстранодални лимфом маргиналне зоне Екстранодални лимфоми маргиналне зоне (ЕМЗЛ) су облик МЗЛ-а у којем малигне Б-ћелије маргиналне зоне почетно инфилтрирају МАЛТ ткива желуца (50–70% свих ЕМЗЛ) или, ређе, једњака, танког црева, дебелог црева, ректума, вежњаче ока, носних пролаза, ждрела, плућних бронхија, вулве, вагине, коже, дојке, тимуса, менинга које обавијају мозак и кичмену мождину или других органа. Ови ЕМЗЛ се класификују у подтипове на основу захваћеног органа(а). На пример, ЕМЗЛ желуца се назива примарни желудачни ЕМЗЛ. Без обзира на подтип, ови ЕМЗЛ деле сличне патофизиолошке (тј. поремећене физиолошке процесе који узрокују болест) и хистопатолошке карактеристике (тј. микроскопске особине оболелог ткива). Међутим, подтипови се разликују по манифестацији, прогресији, озбиљности, лечењу и факторима који их изазивају. Следећа два одељка описују заједничке патофизиолошке и хистопатолошке карактеристике присутне у свим подтиповима ЕМЗЛ-а. Карактеристике специфичне за сваки подтип ЕМЗЛ-а следе након та два одељка.
Патофизиологија мини|Хистологија нормалног лимфног фоликула, са маргиналном зоном означеном на дну. Бројни фактори изгледа да учествују у развоју ЕМЗЛ-а. У малом броју случајева где постоји породична историја рака крви, посебно леукемије, или бројних аутоимуних болести као што су Шегренов синдром и еритематозни лупус, примећена је повећана учесталост. Наследни генетски, заједнички еколошки и други, још увек неидентификовани фактори могу бити основа ових повећаних ризика за развој ЕМЗЛ-а. Још један кључни фактор у покретању многих случајева ЕМЗЛ-а је хронична упала узрокована хроничном инфекцијом или аутоимуном реакцијом. Хронична упала стимулише Б-ћелије да реорганизују свој локус за тешки ланац имуноглобулина како би кодирале Б-ћелијске рецепторе који препознају неприродне антигене које представљају оштећена ткива и/или инфективни агенси који су у основи упале. Ово реорганизовање доводи до тога да Б-ћелије одговарају на абнормалне антигене преузимањем карактеристика маргиналних Б-ћелија и прекомерним размножавањем. Као резултат, ове Б-ћелије постепено, у фазама, стичу хромозомске абнормалности, генетске мутације и/или нерегулисане гене који доприносе њиховом преласку у малигнитет. Стечене геномске абнормалности пронађене у ЕМЗЛ-у заједно са учесталошћу појављивања у специфичним подтиповима ЕМЗЛ-а укључују следеће. Хромозомске транслокације: 1) Транслокација дугог (или „q”) крака хромозома 11 на позицији 21 са q краком хромозома 18 на позицији 21 (означена као t(11;18)(q21;q21) транслокација) јавља се у 24% желудачних, 38% плућних и ретко у другим подтиповима ЕМЗЛ-а. Ова транслокација спаја део гена API2 са делом гена MALT1 како би се створио фузиони ген који кодира Api2-Malt1 фузиони протеин. Овај химерични протеин промовише континуирану активацију транскрипционог фактора NF-κB. NF-κB контролише експресију различитих гена који повећавају преживљавање, производњу цитокина и друга потенцијално малигна понашања ћелија. 2) t(14;18)(q32;q21) транслокација се јавља у 7% случајева очних аднекса, 6% плућних и ретко, ако уопште, у другим случајевима ЕМЗЛ-а. Она узрокује прекомерну експресију Malt1. Овај протеин индиректно инхибира програмирану ћелијску смрт како би продужио преживљавање ћелија и такође промовише активацију NF-κB. 3) t(1;14)(p22;q32) („p” означава кратки крак хромозома) транслокација јавља се у ~9% плућних, ~4% желудачних и ретко, ако уопште, у другим случајевима ЕМЗЛ-а. Ова транслокација узрокује прекомерну експресију гена BCL10. Протеин Bcl10 доприноси активацији NF-κB. 4) t(3;14)(p13;q32) транслокација се јавља у ретким случајевима ЕМЗЛ-а и сматра се да изазива прекомерну експресију гена FOXP1. Протеин FoxP1 стимулише производњу транскрипционих фактора као што су PRDM1, IRF4 и XBP1 који промовишу сазревање Б-ћелија у плазма ћелије. 5) Три транслокације, t(1;14)(p21;q32), t(5;14)(q34;q32), t(9;14)(p24;q32), и t(X;14)(p11.4;q32), јављају се у ретким случајевима ЕМЗЛ-а, али њихови ефекти на промовисање малигнитета су непознати. Инактивације и мутације гена: 1) Инактивација гена TNFAIP3 због његове делеције на хромозому 6 око позиције 23 (тј. 6q23 делеција) или његова мутација се углавном дешава код ЕМЗЛ-а очних аднекса, пљувачних жлезда и штитне жлезде. Инактивација TNFAIP3 обично се дешава у случајевима који немају ниједну од горенаведених хромозомских транслокација. Продукт овог гена, алфа-индуковани протеин 3 фактора некрозе тумора, функционише тако да омета активацију NF-κB. 2) Мутације са стицањем функције у гену MYD88 се јављају у ~5% случајева ЕМЗЛ-а очних аднекса. Продукт овог гена континуирано активира NF-κB, као и транскрипционе факторе STAT3 и AP1. 3) Инактивирајуће мутације у генима NOTCH1 (8% свих случајева) и NOTCH2 (8% свих случајева) јављају се код ЕМЗЛ-а. Продукти ових гена су протеини рецептора на површини ћелије који се, када се вежу за своје активирајуће лиганде, крећу у једро ћелије и доприносе активацији гена који контролишу развој, пролиферацију, преживљавање и миграцију Б-ћелија.
Многи подтипови ЕМЗЛ-а повезани су са инфективним агенсима или аутоимуним болестима које могу допринети њиховом малигном развоју. Следећа табела извештава о овим подтиповима ЕМЗЛ-а; ткивима која захватају; инфективним агенсима/аутоимуним болестима које могу бити у основи развоја подтипова ЕМЗЛ-а; снази доказа који повезују ове инфективне агенсе/аутоимуне болести са њиховим малигнитетом; инциденцији (тј. проценту) случајева са подтипом ЕМЗЛ-а повезаним са инфективним агенсом/аутоимуном болешћу; и неким од химеричних гена које експримирају неопластичне Б-ћелије подтипа ЕМЗЛ-а.
Подтип Захваћена ткива Инфективни агенс или аутоимуна болест Снага доказа Инциденција Експримирани химерични гени (проценат случајева) Примарни желудачни ЕМЗЛ желудац Helicobacter pylori потврђено ~80% BIRC3-MALT1 (23%), IGH-FOXP1 (3%), IGH-BCL-10 (2%) и IGH-MALT1 (1%) Примарни желудачни ЕМЗЛ желудац Helicobacter heilmannii sensu lato вероватно <1% слично антибиотицима који се користе за Helicobacter pylori Примарни ЕМЗЛ пљувачних жлезда пљувачне и сузне жлезде Шегренов синдром потврђено ~4,3% IGH-MALT1 (6%), BIRC3-MALT1 (2%) и IGH-BCL-10 (1%) Примарни ЕМЗЛ штитне жлезде штитна жлезда Хашимотов тиреоидитис потврђено ~0,5% ICH-FOXP1 (50%) и BIRC3-MALLT1 (9%) Примарни ЕМЗЛ очних аднекса очне аднексе (тј. орбита, вежњача и капци) Chlamydia psittaci сугестивно 10–50% IGH-FOXP1 (20%), IGH-MALT1 (16%) и BIRC3-MALT1 (7%) Примарни кожни ЕМЗЛ кожа Borrelia burgdorferi сугестивно променљиво IGH-FOXP1 (10%), IGH-MALT1 (7%) и BIRC3-MALT1 (4%) Примарни танкоцревни ЕМЗЛ танко црево Campylobacter jejuni слабо променљиво BIRC3-MALT1 (19%) и IGH-BCL10 (7%) Примарни плућни ЕМЗЛ плућа Achromobacter xylosoxidans слабо <50% BIRC3-MALT1 (45%), IGH-BCL10 (8%) и IGH-MALT1 (7%)
Хистопатологија Хистопатолошки (тј. микроскопски) преглед лезија ЕМЗЛ-а типично открива благо нодуларни или дифузни образац ћелија. Малигне ћелије у овим лезијама имају, у различитим пропорцијама, морфологију малих до средњих лимфоцита, Б-ћелија налик центроцитима, Б-ћелија налик центробластима, Б-ћелија налик моноцитима, Б-ћелија налик плазма ћелијама и/или великих Б-ћелија. Када велике Б-ћелије формирају истакнуте слојеве који су јасно одвојени од ћелија са другим, нискоградусним малигним морфологијама, болест можда прелази у далеко агресивнији малигнитет, дифузни крупноћелијски Б-лимфом. Ова трансформација се дешава код ~18% пацијената у просеку 4–5 година након првобитне дијагнозе ЕМЗЛ-а. Имунофенотипизација неопластичних великих Б-ћелија у овим лезијама показује да оне експримирају CD20, али не и CD3 маркерске протеине Б-ћелија на површинској мембрани. Ћелије готово увек експримирају BCL2 и могу експримирати MNDA (~70% случајева), CD23 (~33% случајева) и CD5 (~20% случајева) маркерске протеине, али не експримирају маркерски протеин циклинд D1, маркер Т-ћелија, CD10, нити BCL6.
Подтипови, дијагноза, лечење и прогноза Постоје различити подтипови ЕМЗЛ-а засновани на органима које захватају. Готово сви ови подтипови се јављају у лимфоидном ткиву придруженом слузокожи захваћеног органа и често се називају МАЛТ лимфоми захваћеног органа (нпр. желудачни МАЛТ лимфом). Међутим, ови лимфоми се такође називају примарни ЕМЗЛ захваћеног органа (нпр. примарни желудачни ЕМЗЛ). Иако се овде користе оба термина за ове подтипове, назив примарни (захваћени орган) ЕМЗЛ је пожељнији како би се нагласило да се подтип ЕМЗЛ-а првобитно развио у назначеном ткиву и да може остати ограничен на њега. Међутим, око 30% случајева се шири на друга места, углавном на лимфне чворове и у ретким случајевима на коштану срж. Малигне Б-ћелије код ових подтипова могу такође циркулисати у крви, али то је веома ретко. Без обзира на подтип ЕМЗЛ-а или његово ширење на друга ткива, прогноза за ове лимфоме је добра са петогодишњим укупним преживљавањем које се углавном креће између 86% и 95%.
Примарни желудачни мини|Helicobacter pylori је бактерија која често узрокује чир на желуцу и главни је узрок примарног желудачног ЕМЗЛ-а